Yazdır

KLİNİK ?ALIŞMA
RESEARCH ARTICLE

Doi: 10.5578/tt.57501
Tuberk Toraks 2017;65(3):210-219

Gelis Tarihi/Received: 10.07.2017 • Kabul Edilis Tarihi/Accepted: 14.08.2017

Dif?z parankimal akciğer hastalıklarında prognozla ilişkili parametrelerin araştırılması

Coşkun CANIVAR1, Z?leyha BİNG?L1, Zeki KILI?ASLAN1, T?lin ?AĞATAY1, N. G?lfer OKUMUŞ1

1 İstanbul ?niversitesi İstanbul Tıp Fak?ltesi, G?ğ?s Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul, T?rkiye

1 Department of Chest Diseases, Faculty of Istanbul Medicine, Istanbul University, Istanbul, Turkey

?ZET

Dif?z parankimal akciğer hastalıklarında prognozla ilişkili parametrelerin araştırılması

Giriş: Dif?z parankimal akciğer hastalıkları (DPAH)'nda prognozla ilişkili parametreler tedavi ve takip s?re?lerinde belirleyici ?neme sahiptir. ?alışmamızın amacı; DPAH tanısıyla takip edilen hastaların genel ?zelliklerini, sağkalım s?relerini, mortaliteyle ilişkili fakt?rleri ve hastalık alt grupları arasındaki farklılıkları saptayabilmektir.

Materyal ve Metod: Poliklinik dosyalarından demografik ?zellikleri, başvuru şikayetleri, ek hastalıkları, aldıkları tedaviler, solunum fonksiyon testleri, ekokardiyografi bulguları, 6 dakika y?r?me testleri (6DYT), arter kan gazı sonu?ları, radyolojik bulguları, sağkalım s?releri kaydedildi. Hastaların sağkalım s?releri ve mortaliteyle ilişkili parametreler değerlendirildi.

Bulgular: ?alışmaya 44 idiopatik pulmoner fibrozis (İPF), 34 skleroderma ve 26 romatoid artrit (RA) akciğer tutulumu olan 104 hasta alındı. İPF, skleroderma ve RA hastalarında mortalite oranları benzerdi. İPF hastalarında median sağkalım s?resi skleroderma ve RA hastalarına g?re daha kısaydı (İPF'de 35.1 ? 22.4 ay, sklerodermada 61.1 ? 27.9 ay, RA'da 60.0 ? 52.1 ay; p= 0.001, p= 0.016)). İPF, skleroderma ve RA hastalarında mortalite oranları benzerdi. T?m olgular birlikte değerlendirildiğinde mortalite, > 60 yaş (24/64 vs. 5/40, p= 0.007), kronik obstr?ktif akciğer hastalığı (KOAH) (5/7 vs. 24/97, p= 0.017), refl? (7/13 vs. 22/91 p= 0.043), olağan interstisyel pn?moni paterni (11/48 vs. 18/56, p= 0.054), başvuruda d?ş?k PaO2 (< 60 mmHg) (6/8 vs. 8/32, p= 0.014), 6DYT'de desat?rasyon  (13/28 vs. 1/18, p= 0.003), birinci yılda anlamlı DLCO kaybı (6/10 vs. 4/33, p= 0.023) olanlarda daha fazla idi.  Altı dakika y?r?me mesafesi (6DYM) ve KOAH varlığı mortaliteyi bağımsız etkileyen fakt?rler olarak saptandı (p= 0.013, p= 0.02). Alt grup analizinde 6DYM; İPF, skleroderma ve RA i?in mortaliteyi etkileyen tek bağımsız parametre olarak bulundu.

Sonu?: KOAH varlığı ve 6DYM DPAH'da mortaliteyi bağımsız etkileyen fakt?rlerdir. İPF, skleroderma ve RA i?in 6DYM mortaliteyi etkileyen tek bağımsız parametredir.

Anahtar kelimeler: İdiyopatik pulmoner fibrozis, mortalite, romatoid artrit, skleroderma

SUMMARY

Investigation of parameters related to prognosis in diffuse parenchymal lung diseases prognosis in interstitial lung diseases

Introduction: Parameters related to prognosis in diffuse parenchymal lung disease (DPLD) have a decisive influence on treatment and follow-up processes. We aimed to define baseline characteristics and factors that effect the mortality of the group of patients with DPLD and to determine distinctions between subgroups.

Materials and Methods: Demographic characteristics, complaints, comorbidity, treatment, pulmonary function tests, echocardiographic findings, six minute walking test (6MWT), arterial blood gases analysis, radiological findings and survival time were collected from outpatient clinics database. Patients' survival time and mortality-related parameters were evaluated.

Results: This study consisted of 104 patients. Forty-four of them idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), 34 scleroderma and 26 rheumatoid arthiritis (RA) with lung involvement. Mortality rates were similar for the groups but median survival was shorter in patients with IPF than scleroderma and RA  (IPF: 35.1 ? 22.4 months, scleroderma: 61.1 ? 27.9 months, RA: 60.0 ? 52.1 months; p= 0.001, p= 0.016 respectively).  Mortality was higher in patients who are > 60 years old (24/64 vs. 5/40, p= 0.007), had chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (5/7 vs. 24/97, p= 0.017), gastroesophageal reflux (7/13 vs. 22/91 p= 0.043) and usual interstitial pattern (11/48 vs. 18/56, p= 0.054), low PaO2 (< 60 mmHg) at admission (6/8 vs. 8/32, p= 0.014), desaturation on 6MWT  (13/28 vs. 1/18, p= 0.003), high reduction of DLCO/year (6/10 vs. 4/33, p= 0.023).  COPD and 6 minute walking distance (6MWD) were found as independently related factors for mortality (p= 0.013, p= 0.02) for whole group.

Conclusion: As a result, 6MWD and COPD were found as independently related factors for mortality for all patients. In subgroup analysis for IPF, scleroderma, and RA; 6MWD is only independent factor for mortality.

Key words: Idiopathic pulmonary fibrosis, mortality, rheumatoid arthritis, scleroderma

Geliş Tarihi/Received: 10.07.2017 - Kabul Ediliş Tarihi/Accepted: 14.08.2017

GİRİŞ

İdiopatik pulmoner fibrozis (İPF), idiopatik interstisyel pn?monilerin en sık g?r?len alt tipi olup mortalitesi y?ksek bir hastalıktır (1). İPF'nin prognoz tayininde solunum fonksiyon testleri, pulmoner egzersiz testleri, sağ kalp fonksiyonlarının etkilenmesi, radyolojik ve histopatolojik paternler ?nemli belirte?ler arasındadır (2). Y?ksek rezol?syonlu bilgisayarlı tomografide (YRBT) tipik olağan interstisyel pn?moni (OİP) bulguları olan hastalar radyolojik g?r?n?mleri atipik olanlara g?re daha k?t? prognoza sahiptir (3). Yapılan ?alışmalarda biyopsi ?rneğinde fibroblast odaklarının yaygınlığı yaşam s?resinde azalma ile ilişkili bulunmuştur. Ekokardiyografi (EKO)'de sistolik pulmoner arter basıncının 50 mmHg'den fazla olması %45'lik bir yıllık sağkalım ile ilişkilidir (4). Bu nedenlerle İPF tanısı alan hastaların takip ve tedavisini y?nlendirmede prognozu belirleyen parametrelerin bilinmesi ?nemlidir. Kollajen doku hastalıkları (KDH)'nda akciğer tutulumu hastaların morbidite ve mortalitesini artırmaktadır (5). Akciğer tutulumunun ortalama insidansı %15 olmakla birlikte altta yatan hastalığa bağlı olarak değişkenlik g?sterir (6). KDH'de akciğer tutulumunun araştırılması hastalığın tedavisi ve prognozunu değerlendirmek i?in ?nemlidir.

Bu ?alışmanın amacı, interstisyel akciğer hastalığı polikliniğinde takipli hastaların, demografik ?zellikleri, başvuru şikayetleri, ek hastalıkları, tanı y?ntemleri, aldıkları tedaviler, solunum fonksiyon testleri, EKO bulguları, pulmoner egzersiz testleri, arter kan gazı sonu?ları, radyolojik bulguları, sağkalım s?releri ile ilgili verilerinin retrospektif olarak incelenip bu parametrelerin sağkalıma etkilerini ve hastalık grupları arasında farklılıkları saptamaktır. ?alışmaya idiopatik interstisyel pn?moniler i?inde en sık saptanan İPF tanılı hastalarla KDH i?inde en sık akciğer tutulumu yapan skleroderma ve romatoid artrit (RA)'li hastalar dahil edilmiştir.

MaTERYAL ve Metod

İstanbul ?niversitesi İstanbul Tıp Fak?ltesi G?ğ?s Hastalıkları Anabilim Dalı İnterstisyel Akciğer Hastalıkları polikliniğinde 1 Ocak 1995 ve 1 Nisan 2015 tarihleri arasında takip edilen İPF, skleroderma akciğer tutulumu ve RA akciğer tutulumu olan hastalar ?alışmaya alındı. Radyolojik olarak OİP paterni olmayan veya olası OİP paterni olup histopatolojik olarak İPF tanısı olmayan hastalarla dosya verileri eksik olan 11 hasta ?alışma dışı bırakıldı.

Biyopsi yapılan hastalarda patoloji rapor tarihi, klinik-radyolojik olarak tanı konulan hastalar da ise bulgu saptanan ilk tomografi rapor tarihleri, tanı tarihi olarak kabul edildi. Hastaların dosyaları taranarak yaşı, cinsiyeti, mesleği, klinik semptomları, primer hastalık tanı tarihi, sigara ?yk?s?, ek hastalıkları, almış olduğu ila? tedavisi,  tanı şekli, solunum fonksiyon testi parametreleri, 6 dakika y?r?me testi (6DYT) değerleri, arter kan gazı sonu?ları, pulmoner arter basıncı d?zeyi ve YRBT g?r?nt?lemelerinin bulguları kaydedildi. Solunum fonksiyon testi (SFT) ve DLCO değerleri tanı anı ve birinci yıl sonu?ları kaydedildi. FEV1/FVC %70'in ?zerinde iken, FVC %80'in altında ise restriktif patern olarak kabul edildi. DLCO değerlendirmesi %81 ve ?zeri "normal" değer, %61-80 arası "hafif derecede" d?ş?k, %41-60 arası "orta derecede" d?ş?k, %40 ve altı ise "ileri derecede" d?ş?k kabul edildi (7). Hastaların birinci yıl SFT sonu?ları değerlendirilirken FVC'de ≥ %10 veya ≥ 200 mL d?ş?ş anlamlı FVC kaybı olarak değerlendirildi. DLCO birinci yıl sonu?ları değerlendirilirken %15 ve ?zeri d?ş?ş olması anlamlı DLCO kaybı olarak değerlendirildi (8). 6DYT'de başlangı? parmak ucu sat?rasyonuna g?re bitiş parmak ucu saturasyon değerinde %4 ve daha fazla d?ş?ş olması anlamlı desat?rasyon olarak değerlendirildi (2). Hastaların sağkalım bilgileri hastane kayıtlarından veya telefon g?r?şmesi sağlandı. 

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analiz SPSS 21.0 paket programı (AIMS, İstanbul, T?rkiye) kullanılarak değerlendirildi. Tanımlayıcı bilgiler ortalama ? standart sapma ve sayı (%) olarak belirtildi. S?rekli değişkenler ortalama ? standart sapma ve kategorik olarak değişkenler sayı (%) olarak verildi. Değişkenlerin gruplar arasında normal dağılıp dağılmadığı Shapiro-Wilk test ile araştırıldı. Bağımsız grup karşılaştırmalarında, parametrik test varsayımları sağlandığında Student's T testi; parametrik test varsayımları sağlanmadığında ise Mann-Whitney U testi kullanıldı. Kategorik değişkenlerin saptanmasında ki-kare testi kullanıldı. Gruplar arasındaki mortalite oranları belirlendi. Kaplan-Meier y?ntemiyle sağkalım analizi yapıldı. Yaşam s?resi ile ilişkili parametreler Spearman korelasyon y?ntemi ile araştırıldı. Korelasyon saptanan parametreler ve mortaliteyle ilişkili olması muhtemel klinik parametreler Logistic regresyon analizine koyularak bağımsız risk fakt?r? araştırıldı.

BULGULAR

İPF tanılı 44 olgu, skleroderma akciğer tutulumu olan 34 olgu ve RA akciğer tutulumu olan 26 olgu olmak ?zere toplam 104 hasta ?alışmaya alındı. İPF olgularının ?oğunluğu erkek iken skleroderma ve RA olguları ?oğunlukla kadın idi (p< 0.001) (Tablo 1). İPF'li hasta grubunun? yaş ortalaması skleroderma tanılı hasta grubuna g?re anlamlı olarak y?ksekti (p= 0.02). İPF'li ve RA tanılı hastaların yaş ortalamaları benzerdi (Tablo 1). İPF'li hastaların %65'inde sigara kullanım ?yk?s? varken sklerodermalı hastaların %5.8'inde, RA hastalarının %42'sinde sigara kullanım ?yk?s? mevcuttu. İPF'li hasta grubunda, KDH (skleroderma + RA) olan hasta gruplarıyla karşılaştırıldığında sigara i?me oranı daha y?ksekti (p< 0.001). İPF'li hasta grubunda 38 hastanın meslek bilgilerine ulaşıldı. Bu olguların 15'inde ?evresel veya mesleki maruziyet ş?phesi vardı. KDH olan hasta grubunda meslek bilgilerine ulaşılan 59 hastadan 8'inin ?evresel veya mesleki maruziyet ş?phesi olduğu g?r?ld?. İPF'li gruptan 33 (%75) hastada, sklerodermalı gruptan 20 (%58) hastada ve RA'lı gruptan 14 (%54) hastada bir veya birden fazla ek hastalık (diabetes mellitus (DM), hipertansiyon (HT), konjestif kalp yetmezliği (KKY), kronik obstr?ktif akciğer hastalığı (KOAH), astım, iskemik kalp hastalığı (İKH), gastro?zefageal refl? (G?R) ve ge?irilmiş t?berk?loz) saptandı. İPF'li hastaların G?R ve KOAH tanılarının sklerodermalı hastalara g?re y?ksek olduğu g?zlendi (p< 0.001, p= 0.033). Yine İPF'li hastaların G?R tanılarının RA'lı olgulara g?re anlamlı olarak fazla olduğu saptandı (p= 0.001).


Tablo 1

İPF'li %81.8'inde nefes darlığı, %59'unda ?ks?r?k, sklerodermalı hastaların %67.2'sinde nefes darlığı, %23.5'inde ?ks?r?k ve RA'lı hastaların %69'unda nefes darlığı ve %53'?nde ?ks?r?k şikayeti vardı. İPF'li hastalarda ?ks?r?k şikayeti sklerodermalı hastalara g?re anlamlı olarak fazlaydı (p= 0.003). Diğer semptomlar a?ısından hastalık grupları arasında anlamlı fark bulunmadı. Hastaların tanı y?ntemleri değerlendirildiğinde İPF'li hastaların 2 (%4.54)'sine bronkoskopik y?ntemle, 11'ine cerrahi biyopsi y?ntemiyle ve 31 (%70.4)'ine klinik-radyolojik olarak tanı konulduğu g?r?ld?. RA ve skleroderma hastalarında akciğer tutulumu tanılarının tamamının klinik-radyolojik olarak konulduğu saptandı. Primer hastalık tanısı ile akciğer tutulumunu saptanması arasında ge?en s?re sklerodermalı hastalarda 64.97 ? 76.6 ay, RA'lı hastalarda 91 ? 88.5 ay olarak saptandı.

İPF'li hastaların 15 (%34)'inin imm?ns?presif tedavi (metilprednizolon, azatiopirin) aldığı g?r?ld?. Skleroderma tanılı hastaların 31 (%91.1)'inin, RA tanılı hastaların 24 (%92.3)'?n?n tanı sonrası imm?ns?presif tedavi aldığı saptandı.

İPF'li hastaların 6DYT desat?rasyon gelişen hasta sayısı oranının RA tanılı hastalara g?re anlamlı olarak fazla olduğu g?r?ld? (n= 17/18, %94 vs. n= 3/10, %30 p= 0.001). İPF'li hastaların 6DYM ortalaması 430 ? 102 metre, skleroderma ve RA tanılı hastaların 6DYM ortalaması 357 ? 88 metre saptandı. İPF'li hastalarla KDH tanılı hastalar arasında 6DYM a?ısından anlamlı fark saptanmadı.

İPF'li 25 hastanın AKG analizi verilerine ulaşıldı ve tanı anında ortalama PaO2: 69.3 ? 12.5 mmHg, PaCO2: 38.9 ? 4.03 mmHg idi. İPF'li hasta grubunda tanı anında 5 hastada PaO2 değeri < 60 mmHg iken birinci yıldaki AKG (n= 9)'de ortalama PaO2: 62.4 ? 13.9, ortalama PaCO2: 40.8 ? 4.5 mmHg idi. Skleroderma akciğer tutulumu olan hasta grubunda tanı anında 11 hastanın AKG analizi sonu?larına ulaşıldı. ?? hastada PaO2 < 60 mmHg iken ortalama PaO2: 73.09 ? 18.74 mmHg, ortalama PaCO2: 39.3 ? 3.4 mmHg idi. RA'lı hasta grubunda tanı anında 4 hastanın AKG'sine ulaşıldı ve bir hastanın PaO2 değeri < 60 mmHg idi. İPF hastaları ile skleroderma hastalarının başlangı?taki PaO2 değerleri istatistiksel olarak faklı değilken birinci yıl kontrol?nde İPF tanılı hastaların PaO2 değerleri skleroderma hastalarına g?re anlamlı olarak d?ş?k bulundu (62.4 ? 13.99 mmHg, 82.8 ? 4.65 mmHg p= 0.019).

Tanı sırasında solunum fonksiyon teslerinde İPF hastalarının (n= 40); 19 (%47)'u restriktif paternde, biri (%2.5) obstr?ktif paternde ve 20 (%50)'si normal SFT sonu?larına sahipti. DLCO değerlerine ulaşılan 30 hastanın 7 (%23.3)'sinde normal, 7 (%23.3) hastada hafif derecede, 12 (%40) hastada orta derecede ve 4 (%13.3) hastada ileri derecede d?ş?k DLCO değeri olmak ?zere hastaların %76'sında d?ş?kt?. Skleroderma akciğer tutulumu olan hastaların 32'sinin SFT değerlerine ulaşıldı. Bu hastalardan 16 (%50)'sı restriktif paternde, 2 (%6.25)'si obstr?ktif paternde ve 14'? normal SFT sonu?larına sahipti. Sklerodermalı hastaların tanı anında 25'inin DLCO değerine ulaşıldı. DLCO değeri 6 (%24) hastada normal iken, 8 (%32) hastada hafif derecede, 9 (%36) hastada orta derecede, 2 (%8) hastada ise ileri derecede olmak ?zere hastaların %70'inde d?ş?kt?. RA akciğer tutulumu olan hastaların 23'?n?n SFT değerlerine ulaşıldı. Bu hastalardan 8 (%34.7)'i restriktif paternde, 3 (%13) '? obstr?ktif paternde ve 12 (%52.3)'si normal SFT sonu?larına sahipti. RA akciğer tutulumu olan hasta grubunda tanı anında 21'inin DLCO değerine ulaşıldı. DLCO değeri 8 (%38) hastada normal iken, 7 (%33.3) hastada hafif derecede, 4 (%19) hastada orta derecede, 2 (%9.5) hastada ileri derecede olmak ?zere hastaların % 62'sinde d?ş?kt?. İPF'li hastaların tanı anında FEV1(mL) ve FVC (mL) değerleri skleroderma tanılı hasta grubuna g?re anlamlı olarak d?ş?kt? (p= 0.042, p= 0.012) (Tablo 2). İPF'li hastaların 29'unda birinci yıl SFT sonu?larına ulaşıldı ve 11 (%37.9) hastada anlamlı FVC kaybı saptandı. Sklerodermalı hastaların 25'inde birinci yıl SFT değerlerine ulaşıldı ve 9 (%36) hastada FVC kaybı saptandı. RA'lı hastaların 16'sında birinci yıl SFT değerlerine ulaşıldı ve 4 (%25) hastada anlamlı FVC kaybı g?r?ld?. Birinci yılda FVC kaybı a?ısından hasta grupları arasında anlamlı fark saptanmadı.? İPF'li 21 hastada birinci yıl DLCO sonu?larına ulaşıldı ve 4 hastada anlamlı DLCO kaybı g?r?ld?. Skleroderma tanılı 19 hastada birinci yıl DLCO değerlerine ulaşıldı ve 2 hastada anlamlı DLCO kaybı saptandı. RA'lı 9 hastada birinci yıl DLCO değerlerine ulaşıldı ve 4 hastada anlamlı DLCO kaybı g?r?ld?. Birincin yıl anlamlı DLCO kaybı a?ısından tanı grupları arasında istatistiksel fark saptanmadı. İPF'li hastaların birinci yıl FVC (%) değerleri RA tanılı hasta grubuna g?re anlamlı olarak d?ş?k saptandı (p= 0.032) (Tablo 3).


Tablo 2

Tablo 3

Transtorasik EKO sonu?ları değerlendirildiğinde İPF'li hasta grubundan d?rt hastanın verilerine ulaşıldı ve bir hastanın sistolik pulmoner arter basıncı (PABs) normal d?zeydeyken ?? hastanın PABs değeri 50 mmHg'nın ?zerindeydi. Skleroderma tanılı hastalarda dokuz hastanın EKO verilerine ulaşıldı ve iki hastanın PABs değeri normal sınırlarda iken yedi hastanın 25-50 mmHg arasında idi. RA'lı d?rt hastanın EKO verisine ulaşıldı ve PABs değeri iki hastada normal sınırlarda, iki hastada 25 mmHg'nın ?zerinde idi.

İPF'li hasta grubunda, hastaların 29 (%65.9)'u OİP paternine, 12 (%27.2)'si olası OİP paternine ve 3 (%6.8)'?? OİP dışı paterne sahipti. Skleroderma akciğer tutulumu olan hastaların 7 (%20.5)'si OİP paternine, 24 (%70.5)'? nonspesifik interstisyel pn?moni (NSİP) paternine, 3 (%8)'? diğer radyolojik g?r?n?mlere sahipti. RA akciğer tutulumu olan hastaların 8 (%30.7)'i OİP paternine, 9 (%34.6)'u NSİP paternine, 2 (%7.6)'si diğer radyolojik g?r?n?mlere ve 7 (%26.9)'si romatoid parankimal nod?l g?r?n?mlerine sahipti. T?m hasta gruplarında radyolojik OİP paterni olan olgular diğer radyolojik paterne sahip olgularla karşılaştırıldığında OİP paternine sahip olguların tanı anı DLCO (%) ve PaO2 d?zeyi, diğer radyolojik paternlere sahip hastalara g?re anlamlı olarak d?ş?k olduğu g?r?ld? (p= 0.01, p= 0.03) (Tablo 4). Ayrıca OİP paternine sahip olguların yaş ortalamaları (63.7 ? 9) diğer radyolojik paterne sahip olgulara g?re (57.3 ? 12) anlamlı olarak y?ksek bulundu (p= 0.04). OİP paterni ve diğer radyolojik paterne sahip olgular arasında hastaların diğer ?zellikleri ve akciğer vol?mleri a?ısından anlamlı fark saptanmadı.


Tablo 4

İPF tanılı hastaların 16 (%36)'sının, skleroderma tanılı hastalardan 7 (%20)'sinin ve RA tanılı hastalardan 6 (%23)'sının izlem esnasında kaybedildiği saptandı. Hasta tanı grupları arasında mortalite oranlarında anlamlı istatistiksel fark saptanmadı. Şikayet başlangıcından sonra ortalama sağkalım s?resi İPF'de 35.11 ? 22.4 ay (7-108 ay) sklerodermada 61.14 ? 27.96 ay (6-115 ay), RA'da 60.07 ? 52.18 ay (6-220 ay) idi (Şekil 1). Kaplan-Meier Survi analizinde; İPF tanılı hastalarda median sağkalım s?resi skleroderma ve RA hastalarına g?re daha kısaydı (p= 0.001, p= 0.016). T?m olgular birlikte değerlendirildiğinde mortalite, > 60 yaş (24/64 vs. 5/40, p= 0.007), KOAH (5/7 vs. 24/97, p= 0.017), refl? (7/13 vs. 22/91 p= 0.043), OİP paterni (11/48 vs. 18/56, p= 0.054), başvuruda d?ş?k PaO2 (< 60 mmHG) (6/8 vs. 8/32, p= 0.014), 6DYT'de desat?rasyon  (13/28 vs. 1/18, p= 0.003), birinci yılda anlamlı DLCO kaybı (6/10 vs. 4/33, p= 0.023) olanlarda daha fazla idi. Yaşam s?resi ile yaş (r= -0.318, p= 0.001), başvuru sırasındaki PAO2 (r= 0.489, p= 0.001), anlamlı desat?rasyon varlığı (r= 0.434, p= 0.003) ve yıllık DLCO kaybı (r= 324, p= 0.023) arasında korelasyon saptandı.  Mortalite ile ilişkili bulunan parametreler ve başvuru sırasındaki fonksiyonel parametreler (FVC, DLCO, 6DYM) regresyon analizine koyulduğunda t?m grupta 6DYM ve KOAH varlığı mortaliteyi bağımsız etkileyen fakt?rler olarak saptandı (p= 0.013, p= 0.02). Sadece İPF olguları değerlendirildiğinde mortalite ile yaş (r= 0.328, p= 0.03) ve OİP paterni arasında (r= 0.344, p= 0.022) korelasyon saptandı. İPF'li hastalarda radyolojik olarak OİP paterni olan 29 hastadan 14 (%48.3)'?n?n, olası OİP veya OİP dışı radyolojik paterni olan 15 hastadan 2 (%13.3)'sinin kaybedildiği saptandı. Mortalite varlığı ile korelasyon g?steren parametreler ve başvuru sırasındaki fonksiyonel parametreler (FVC, DLCO, 6DYM, PaO2) regresyon analizine koyulduğunda İPF olgularında 6DYM mortaliteyi bağımsız etkileyen tek fakt?rd? (p= 0.039).  Skleroderma grubunda ileri yaş, tanı anı FVC (%) ve DLCO (%), birinci yıl anlamlı FVC (%) ve DLCO (%) kaybı, 6DYM ve tanı anı PaO2 d?zeyi ile mortalite arasında ilişki saptandı. Skleroderma grubunda da 6DYM mortaliteyi bağımsız olarak etkileyen tek fakt?rd? (p= 0.013). RA grubunda ileri yaş, tanı anı FVC (%), birinci yıl anlamlı FVC (%) kaybı, tanı anı DLCO (%), PaO2 ve 6DYM mortalite ile ilişkili saptandı. RA grubunda da 6DYM mortaliteyi bağımsız olarak etkileyen tek fakt?r olarak saptandı (p= 0.013).


Şekil 1

TARTIŞMA

Bu ?alışmada DPAH grubundan İPF, skleroderma ve RA tanılı hastaların genel ?zellikleri, sağkalım s?releri ve mortaliteyle ilişkili fakt?rler araştırıldı. Genel grup analizinde KOAH varlığı ve 6DYM mortaliteyi bağımsız olarak etkileyen parametreler olarak saptandı. İPF, skleroderma ve RA alt grupları ayrı ayrı değerlendirildiğinde ise sadece 6DYM'nin mortaliteyi bağımsız olarak etkilediği g?r?ld?. ?alışmamızda mortalite oranı İPF'li hastalarda %36, sklerodermalı hastalarda %20, RA'lı hastalarda %23 olarak bulundu. 

Novelli ve arkadaşları 2014 yılında 42 İPF hastasının değerlendirildiği retrospektif bir ?alışmada, mortalite yi %23.8 olarak bulmuş ve YRBT'deki bal peteği g?r?n?m?n?n > %15'in ?zerinde olmasının mortaliteyle ilişkili olduğunu saptamıştır. Başlangı?ta FVC'si d?ş?k olan ve altı ay sonrasında solunum fonksiyonlarında daha fazla d?ş?ş olan kişilerde mortalitenin daha y?ksek olduğu saptanmış ve solunum fonksiyonlarının YRBT bulgularına g?re mortaliteyi daha iyi ?ng?rd?ğ? belirtilmiştir (9). Bizim ?alışmamızda İPF'li hasta grubunda mortalite ile yaş (r= 0.328, p= 0.03) ve OİP paterni (r= 0.344, p= 0.022) arasında korelasyon saptanmasına rağmen OİP paterni mortaliteyi bağımsız etkileyen fakt?r olarak bulunmadı. Solunum fonksiyonlarının mortaliteye etkisi g?r?lmedi.

SFT'lerin interstisyel akciğer hastalıklarında mortaliteyi ?ng?rmede ?nemli bir g?sterge olduğuna y?nelik ?alışmalar bulunmaktadır (10-14). Bu ?alışmalardan birinde olgulardan FVC değerinde %5-10 azalma saptananlarda klinik gidişin FVC değeri stabil olanlara g?re daha k?t? olduğu belirtilmiştir (14). İngiliz Toraks Derneği (BTS)'nin SFT'nin tanı ve takipteki yeri ile ilgili ?nerilerinde yer aldığı ?zere, İPF'li hastalarda ilk 6-12 ay i?erisinde FVC'de > %10, DLCO'da > %15 d?şme, y?ksek mortaliteyle ilişkilidir (8). Son yıllarda yayınlanan ATS/ERS/JRS/ALAT klavuzunda bazal FVC değerinin mortalite ?zerine etkisi net olmadığı, FVC'de %5-10 azalma mortalite belirteci olabileceği ve DLCO < %40 olmasının mortaliteyi artırdığı belirtilmiştir (15). ?alışmamızda t?m olgular birlikte değerlendirildiğinde mortaliteyle yıllık DLCO kaybı (r= 324, p= 0.023) arasında orta d?zeyde korelasyon saptandı. Fakat FEV1, FVC ve DLCO değerlerinde mortalite ile korelasyon bulunmazken birinci yıl anlamlı FVC kaybı ve anlamlı DLCO kaybı ile mortalite arasında da korelasyon saptanmadı. Alt gruplar ayrı ayrı değerlendirildiğinde İPF grubunda solunum fonksiyonlarının mortalite ile ilişkisi saptanmazken,  skleroderma grubunda tanı anı FVC (%), DLCO (%) ve birinci yıl anlamlı FVC (%) ve DLCO (%) kaybının mortalite ile ilişkili olduğu g?r?ld?. RA'lı hasta grubunda ise tanı anı FVC (%), DLCO (%) ve birinci yıl anlamlı FVC kaybı mortalite ile ilişkili olarak saptandı. ?alışmamızda yer alan İPF'li olguların ?oğunluğu hafif-orta derecede restriktif solunum fonksiyon kaybına sahip olup yalnızca %11'inin FVC (%) değeri %50'nin altında idi. İPF'li olgularımızda mortalite oranı y?ksek olmasına (%36) rağmen yıllık FVC kaybı ile mortalite arasında korelasyon olmamasının nedeni olguların b?y?k ?oğunluğunun hafif-orta d?zeyde restriksiyona sahip olmaları ile a?ıklanabilir. Ayrıca olguların mortalite nedenlerinin solunum yetmezliği ile ilişkili olmayabileceğini de d?ş?nd?rm?şt?r.

G?ncel bir meta-analizde interstisyel akciğer tutulumu olan RA hastalarında mortaliteyi ?ng?ren belirte?ler; yaş, erkek cinsiyet, d?ş?k DLCO, yaygın fibrozis, OİP paterni varlığı olarak saptanmıştır (16). Bizim ?alışmamızda RA grubunda yaş, tanı anı FVC (%), birinci yıl anlamlı FVC (%) kaybı, tanı anı DLCO (%), PaO2 ve 6DYM mortalite ile ilişkili saptandı. Ancak RA'lı hastalarda mortaliteyi bağımsız olarak belirleyen tek fakt?r 6DYM olarak bulundu.

İnterstisyel akciğer tutulumu olan skleroderma hastalarında mortaliteyi ?ng?ren belirte?leri derleyen bir meta-analizde, mortaliteyle ilişkili parametreler; ileri yaş, erkek cinsiyet, d?ş?k FVC, d?ş?k DLCO, YRBT'de yaygın hastalık varlığı olarak saptanmış (17). ?alışmamızda skleroderma grubunda ileri yaş, tanı anı FVC (%) ve DLCO (%), birinci yıl anlamlı FVC (%) ve DLCO (%) kaybı, 6DYM ve tanı anı PaO2 d?zeyi ile mortalite arasında ilişki saptandı. Ancak skleroderma grubunda mortaliteyi bağımsız olarak etkileyen tek parametre yine 6DYM idi.

İPF'li hastaların erkek cinsiyet, sigara i?me oranı ve yaş ortalamalarının KDH'lere bağlı akciğer fibrozisi olan hastalardan fazla olduğunu g?steren ?alışmalar bulunmaktadır (10,18). İPF'nin prognozu ile ilgili bir ?alışmada ileri yaş ve erkek cinsiyet sağkalımı kısaltan fakt?rler olarak bildirilmiştir (19). ?alışmamızda İPF'li hasta grubunda erkek cinsiyet anlamlı olarak fazlaydı. Ancak erkek cinsiyetin mortaliteyle ilişkisi saptanmadı. İPF'li hasta grubunda yaş ortalaması skleroderma tanılı hasta grubuna g?re anlamlı olarak fazla olmasına rağmen İPF ve RA tanılı hastaların yaş ortalamasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. T?m olgular birlikte değerlendirildiğinde mortaliteyle yaş arasında ilişki saptanırken erkek cinsiyet ile ilişki saptamadı. İPF'li hasta grubunda, skleroderma ve RA akciğer tutulumu olan hasta gruplarıyla karşılaştırıldığında sigara i?me oranı anlamlı olarak y?ksekti. Ancak sigaranın mortaliteyle ilişkisi saptanmadı. Bizim sonucumuza benzer olarak sigara i?menin İPF ve KDH'de mortalite ?zerine etkisi olmadığı da bildiren ?alışmalar bulunmaktadır (10).

DPAH'a başlıca semptomlar nefes darlığı ve ?ks?r?kt?r (2). ?alışmamızda da benzer olarak en fazla başvuru şikayetleri nefes darlığı ve ?ks?r?k idi. İPF'li hastalarda ?ks?r?k şikayeti sklerodermalı hastalara g?re anlamlı olarak fazlaydı. Diğer semptomlar a?ısından hastalık grupları arasında anlamlı fark bulunmadı. Manali ve arkadaşları İPF'li hastalarda semptom s?resinin sağkalıma etkisi olmadığını saptamışlardır (20). ?alışmamızda da benzer şekilde şikayet sıklığı ile mortalite arasında ilişki saptanmadı.

İPF'ye en sık eşlik eden hastalıklar HT, koroner arter hastalığı (KAH), DM, G?R, depresyon ve osteoporoz olarak bildirilmiş iken bunlardan sadece DM'nin sağkalım ?zerine olumsuz etkisi  g?sterilirken; bir başka ?alışmada KAH olan İPF'li olgularda prognozun daha k?t? olduğu bildirilmiştir (21,22). KDH'lerde de artmış KAH prevalansı bildirilmiştir. RA tanılı hastalarda kontrol grubuna g?re daha sık KAH, miyokard infarkt?s? ve ani ?l?m bildirilmiştir (23). ?alışmamızda İPF'li hastalarda HT (%36) ve G?R (%29) en sık eşlik eden iki hastalık olarak saptanmıştır. Sklerodermalı hastalarda HT (%44), RA'lı hastalarda ise DM (%15) ve HT (%19) en sık eşlik eden hastalıklar olarak bulunmuştur. Literat?r?n aksine ?alışmamızda t?m olgular birlikte değerlendirildiğinde mortalite ile KOAH varlığı arasında ilişki saptandı. Mevcut ?alışmalar değerlendirildiğinde DPAH'a eşlik eden hastalıkların sağkalım ?zerine etkilerinin net olarak tanımlanmadığı g?r?lmektedir. 

?eşitli ?alışmalarda egzersiz sırasında desat?rasyon ile hastalığın YRBT bulguları arasında zayıf ilişkinin saptandığı ancak DLCO ve akciğer vol?mleri ile kuvvetli ilişkilerin tespit edildiği ve bunlara ek olarak 6DYT sırasında oksijen sat?rasyonunun %88'in altına inmesinin fibrozisle seyreden akciğer hastalıklarında prognostik ?nemi olduğu bildirilmiştir (24-26). BTS'nin ?nerilerine g?re, başvuru sırasında 6DYT'de desat?rasyon varlığı interstisyel akciğer hastalıkları i?in g??l? bir prognostik belirte?tir (8). ?alışmamızda t?m olgular birlikte değerlendirildiğinde mortalite ile 6DYT'de anlamlı desat?rasyon varlığı arasında ilişki saptandı. Ayrıca mortalite ile ilişkili parametreler a?ısından yapılan regresyon analizinde 6DYM mortaliteyi etkileyen bağımsız bir risk fakt?r? olarak saptandı. 

?alışmamızda skleroderma akciğer tutulumu olan hastalarda literat?r bilgisi ile uyumlu olarak en sık NSİP (%70) paterninde, ikinci sıklıkta ise OİP (%20) paterninde? radyolojik tutulum olduğu g?r?ld? (27-29). RA'lı olgularda ise yine literat?r verileri ile uyumlu olarak g?r?len radyolojik paternler NSİP (%34), OİP (%30) ve romatoid nod?llerdi (%26) (27-29). ?alışmamızda mortalite ile OİP paterni arasında ilişki saptandı. Novelli ve arkadaşları İPF tanılı olguların dahil edildiği ?alışmada OİP paterni ve olası OİP paterni olan olguların karşılaştırılmasında bazal SFT değerleri ve altıncı ay SFT değerleri arasında anlamlı fark saptanmamıştır (9). ?alışmamızda bundan farklı olarak, t?m hasta gruplarında OİP paterni olan olgular diğer radyolojik paterne sahip olgularla karşılaştırıldığında OİP paternine sahip olguların tanı anı DLCO (%) ve PaO2 d?zeyi, diğer radyolojik paternlere sahip hastalara g?re anlamlı olarak d?ş?kt?. Gruplar arasında hastaların diğer ?zellikleri ve akciğer vol?mleri a?ısından anlamlı fark saptanmadı.

Pulmoner hipertansiyon İPF'li hastalarda k?t? prognostik fakt?r olarak tanımlanmaktadır (30). Bir ?alışmada pulmoner hipertansiyonu olan İPF'li hastalarda mortalitenin daha y?ksek olduğu ancak yaş, cinsiyet ve FVC değeri dışlandıktan sonra bu etkinin devam etmediği g?sterilmiştir (21). Başka bir ?alışmada sklerodermada pulmoner hipertansiyon sağkalım ?zerine tek başına olumsuz etkisi bulunan risk fakt?r? olarak tanımlanmıştır (31). ?alışmamızda pulmoner hipertansiyon varlığının mortalite ile ilişkisi saptanmamıştır. Bu durumun olguların sadece %16'sının EKO verilerine ulaşılmış olmasıyla ilişkili olduğu d?ş?n?lm?şt?r.

?alışmamızın kısıtlılıkları tek merkezli ve retrospektif olması, ?l?m nedenlerinin hastalık dışı nedenlere bağlı olup olmadığının net olmaması, pulmoner hipertansiyon gibi mortaliteye etkisi bilinen parametrelerdeki verilerin eksik olmasından kaynaklanmaktadır.

Sonu? olarak; interstisyel akciğer hastalıklarının prognozunu etkileyen klinik-fonksiyonel belirte?lerin ortaya konulması hastalığın takip ve tedavisine y?n verecektir. ?zellikle etkin medikal tedavisi olmayan İPF olgularında mortaliteyi ?ng?ren fakt?rlerin belirlenmesi ve bu sayede prognozu k?t? olan olguların erken nakil listelerine alınması son derece ?nemlidir. Bizim ?alışmamızda DPAH'ında KOAH varlığı ve 6DYM' nin kısa olması mortaliteyi etkileyen bağımsız parametreler olarak saptanmıştır. Literat?rdeki farklı sonu?ların daha geniş prospektif ?alışmalarla araştırılmasına ihtiya? vardır. 

KAYNAKLAR

  1. Tabak L, Kumbasar ?. Diff?z parankimal akciğer hastalıkları. T?rk Toraks Derneği Toraks Kitapları. Sayı 17, B?l?m 1.
  2. ?zl? T, Metintaş M, Karadağ M, Kaya A. Solunum Sistemi ve hastalıkları temel başvuru kitabı. İstanbul: Medikal Yayıncılık, 2011, B?l?m 5.
  3. Flaherty KR, Thwaite EL, Kazerooni EA,  Gross BH, Toews GB, Colby TV, et al. Radiological versus histological diagnosis in UİP and NSIP: survival implications. Thorax 2003;58:143-8.
  4. Nadrous HF, Pellikka P, Krowka MJ,  Swanson KL, Chaowalit N, Decker PA, et al. The impact of pulmonary hypertension on survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2005;128:616-7.
  5. Woodhead F, Wells AU, Desai SR. Pulmonary complications of connetive tissue diseases. Clin Chest Med 2008; 29:149-64.
  6. Altıay G. Kollajen doku hastalıklarında dif?z parankimal akciğer tutulumu. Diff?z Parankimal Akciğer Hastalıkları Toraks Kitapları 2013;17:169-77.
  7. ?ift?i F, K?kt?rk N. Dif?zyon testleri, solunum fonksiyon testleri. Toraks Kitapları 56-67. 
  8. Bradley B, Branley HM, Egan JJ,  Greaves MS, Hansell DM, Harrison NK, et al. Interstitial lung disease guideline: the British Thoracic  Society in collaboration with the Thoracic Society of Australia and New Zealand and the Irish Thoracic Society. Thorax 2008;63 (Suppl 5):S1-58.
  9. Novelli F, Tavanti L, Cini S,  Aquilini F, Melosini L, Romei C, et al. Determinants of theprognosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014;18:880-6.
  10. Park JH, Kim DS, Park IN,  Jang SJ, Kitaichi M, Nicholson AG, et al. Prognosis of fibrotic interstitial pneumonia: idiopathic versus collagen vasculer disease-related subtypes. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:705-11.
  11. Erbes R, Schaberg T, Loddenkenber R. Lung function tests in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Are they helpful for predicting outcome? Chest 1997;111;51-7.
  12. Latsi P, Bois R, Nicholson A, Colby TV, Bisirtzoglou D, Nikolakopoulou A, et al. Fibrotic idiopathic interstitial pneumonia, the prognostic value of longitudinal functional trends. Am J Respir Crit Care Med Vol 2003;168:531-7.
  13. Flathery KR, Munfort JA, Murray S, Kazerooni EA, Gross BH, Colby TV, et al. Prognostic implications of physiologic and radiographic changes in idiopathic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:543-8.
  14. Zappala JC, Latsi PI, Nicholson AG, Colby TV,Cramer D, Renzoni EA, et al. Marginal decline in forced vital capacity in associated with a poor outcome in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2010;35:830-6.
  15. Raghu G, Collard HR, Egan JJ,  Martinez FJ, Behr J, Brown KK, et al. ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-24.
  16. Assayag D, Lubin M, Lee JS,  King TE, Collard HR, Ryerson CJ. Predictors of mortality in rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease. Respirology 2014;19:493-500.
  17. Winstone TA, Assayag D, Wilcox PG, Dunne JV, Hague CJ, Leipsic J, et al. Predictors of mortality and progression in scleroderma-associated interstitial lung disease: a systematic review. Chest 2014;146:422-36.
  18. Hubbard R, Venn A. The impact of coexisting connective tissue disease on survivel in patients with fibrosing alveolitis. Rheumatology 2002;41:676-9.
  19. Perez A, Rogers RM, Dauber JH. The prognosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Cell Biol 2003;29:19-26.
  20. Manali ED, Stathopoulos GT, Kollintza A, Kalomenidis I, Emili JM, Sotiropoulou C, et al. The Medical Research Council chronic dyspnea score predicts the survival of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2008;102:586-92.
  21. Hyldgaard C, Hilberg O, Bendstrup E. How does comorbidity influence survival in idiopathic pulmonary fibrosis? Respir Med 2014;108:647-53.
  22. Nathan SD, Basavaraj A, Reichner C,  Shlobin OA, Ahmad S, Kiernan J, et al. Prevalence and impact of coronary artery disease in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2010;104:1035-41.
  23. Maradit-Kremers H, Crowson C, Nicola P, Ballman KV, Roger VL, Jacobsen SJ, et al. Increased unrecognised coronary hearth disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Arthiritis Rheum 2005;52:402-11.
  24. Lama VN, Flaherty KR, Toews GB,  Colby TV, Travis WD, Long Q, et al. Prognostic value of desaturation during a 6-min walk in idiopathic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:1084-90.
  25. Wells AU, Desai SR, Rubens MB, Goh NS, Cramer D, Nicholson AG, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: a composite physiologic index derived from disease extentob served on computed tomografy. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:962-9.
  26. Eaton T, Young P, Milne D, Wells AU. Six-minute walk maximal exercise tests: reproducibility in fibrotic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:1150-7.
  27. Mayberry JP, Primack SL, M?ller NL. Thoracic manifestations systemic autoimmune diseases: radiographic and high-resolution CT findings. Radiographics 2000;20:1623-35.
  28. Capobianco J, Grimberg A, Thompson BM, Antunes VB, Jasinowodolinski D, Meirelles GS. Thoracic manifestations of collagen vascular diseases. Radio Graphics 2012;1:33-50.
  29. Kim EA, Lee KS, Johkoh T, Kim TS, Suh GY, Kwon OJ, et al. Interstitial lung diseases associated with collagen vascular diseases: radiologic and histopathologic findings. Radio Graphics 2002;22:151-65.
  30. Ley B, Collard R, King TE. Clinical course and prediction of survival in idiopathic pulmonar fibrosis. Am J respir Crit Care Med 2011;183:431-40.
  31. Chang B, Wigley FM, White B, Wise RA. Scleroderma patients with combined pulmonary hypertension and interstitial lung diseases. J Rheumatol 2003;30: 2398-405.

Yazışma Adresi (Address for Correspondence)

Dr. Z?leyha BİNG?L

İstanbul ?niversitesi İstanbul Tıp Fak?ltesi,

G?ğ?s Hastalıkları Anabilim Dalı,

İstanbul - T?rkiye

e-mail: kayazuleyha@yahoo.com

Yazdır