Yazdır

DERLEME
REVIEW

Doi: 10.5578/tt.10267
Tuberk Toraks 2016;64(3):240-245

Gelis Tarihi/Received: 20.03.2016 • Kabul Edilis Tarihi/Accepted: 25.04.2016

KOAH tedavisinde yeni bronkodilat?rler ve Kombinasyonları

Sibel G?NAY1, Muzaffer SARIAYDIN2, Nilg?n YILMAZ DEMİRCİ3

1 Afyonkarahisar Devlet Hastanesi, G?ğ?s Hastalıkları Kliniği, Afyonkarahisar, T?rkiye

1 Clinic of Chest Diseases, Afyonkarahisar State Hospital, Afyonkarahisar, Turkey

2 Afyon Kocatepe ?niversitesi Tıp Fak?ltesi, G?ğ?s Hastalıkları Anabilim Dalı, Afyonkarahisar, T?rkiye

2 Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Afyonkarahisar University, Afyonkarahisar, Turkey

3 Gazi ?niversitesi Tıp Fak?ltesi, G?ğ?s Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara, Turkey

3 Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Gazi University, Ankara, Turkey

?ZET

KOAH tedavisinde yeni bronkodilat?rler ve kombinasyonları

Bronkodilat?r ila?lar, kronik obstr?ktif akciğer hastalığı (KOAH) ve astım tedavisinde yaygın olarak kullanılan tedavilerdir. Bronkodilatasyon i?in hem sempatik sistem (?zellikle beta-2 resept?rler) aktivasyonu hem de parasempatik sistemin inhibisyonu (antimuskarinik etki) mekanizmalarından faydalanılır. KOAH'ta kullanılan bronkodilat?r tedavilerde, 20 yılı aşkın s?redir belirgin bir değişiklik olmamıştır. Ancak son yıllarda yeni, ultra uzun etkili bronkodilat?r ila?ların geliştirilmesi ile stabil KOAH tedavisinde g?nde tek doz inhaler tedavi uygulamaları g?ndeme geldi. Bu derlemede literat?rde bildirilen ?alışmaların sonu?ları ışığında yeni, ultra uzun etkili beta-2 agonist ve antikolinerjik bronkodilat?r tedavilerin etkinlikleri tartışılacaktır.

Anahtar kelimeler: Bronkodilat?r, antikolinerjik, ultra uzun etki, KOAH, astım

SUMMARY

New bronchodilators and combinations in COPD treatment

Bronchodilator drugs are widely used therapeutic agents for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). In order to mantain bronchodilation, both sympathetic system (particularly beta-2 receptors)? activation and parasympathetic system inhibition (antimuscarinic effect) mechanisms are utilized. Over 20 years, there were no significant changes in bronchodilator therapy in obstructive pulmonary diseases. In recent years, however, after the development of new ultra long acting bronchodilator drugs, a single dose inhaler treatments per day in the treatment of stable COPD became a current issue. In this review, with the guidence of the current literature, the effects of new beta-2 agonists and anticholinergic bronchodilators will be discussed.

Key words: Bronchodilator, anticholinergic, ultra long acting, COPD, asthma

Geliş Tarihi/Received: 20.03.2016 - Kabul Ediliş Tarihi/Accepted: 25.04.2016

GİRİŞ

Kronik obstr?ktif akciğer hastalığı (KOAH)'ında ila? tedavisi ?nemli bir yer tutmaktadır. KOAH alevlenmesinin tedavisinde son 20 yılda belirgin bir değişiklik olmamıştır. Ancak, stabil KOAH tedavisi i?in yeni bronkodilat?r ajanlar geliştirilmiş ve t?m d?nyada ve ?lkemizde de kullanıma girmeye başlamıştır.

KOAH tedavisinde ama? semptomların giderilmesi, egzersiz toleransının ve sağlık durumunun iyileştirilmesi) ve gelecek risklerin azaltılmasıdır (atakların ?nlenmesi ve tedavisi, hastalığın ilerlemesinin ?nlenmesi ve mortalitenin azaltılması) (1,2). Geliştirilecek ila?ların da bu ama?lara y?nelik etkilerinden faydalanılmaktadır.

Bronkodilat?r, zorlu ekspiratuvar birinci saniyedeki hacim (FEV1) artışı veya diğer spirometrik parametrelerde değişikliğe neden olan, genellikle bu etkilerini hava yolu d?z kas tonunu değiştirerek ger?ekleştiren ila?lar i?in kullanılan bir terimdir (1,3). Bu ila?lar akciğerin boşalmasını iyileştirir, istirahat ve egzersiz s?resince dinamik hiperinflasyonu azaltır (1,4,5). B?ylece egzersiz performansında iyileşmeye neden olurlar (1).?

İnhaler bronkodilat?r ila?lar etki s?resine g?re kısa etkili (short-acting) veya uzun etkili (long-acting) bronkodilat?rler olarak ikiye ayrılırlar. ?zellikle, kısa etkili bronkodilat?r ila?lar etkilerinin hızlı başlaması nedeniyle semptomların arttığı d?nemlerde "gerektiğinde" kullanılırlarken, uzun etkili bronkodilat?r ila?lar d?zenli ve semptom kontrol? amacıyla kullanılırlar.

Bu derlemede yeni kullanıma giren uzun etkili bronkodilat?rler ve kombinasyon tedavilerinin etkinliğinden bahsedilecektir.

Bronkodilat?r ila?lar etki mekanizmalarına g?re ikiye ayrılmaktadır; beta-2 agonistler ve antikolinerjikler.? Etki mekanizmasına ve s?resine g?re bronkodilat?r ila?lar Tablo 1'de verilmiştir.


Tablo 1

Yıllardır KOAH ve astım tedavisinde kullandığımız uzun etkili bronkodilat?rlerin etki s?resi 12 saattir. Bu nedenle g?nde iki kez inhalasyon y?ntemi ile kullanılmaktadırlar. On yıldan uzun zamandır kullanılan ve 24 saat etki s?resine sahip uzun etkili tek ila? bronkodilat?r ila? tiotropiumdur. Son zamanlarda g?nde tek doz kullanım kolaylığı ile piyasaya s?r?len yeni 24 saat etkili (ultra uzun etki) bronkodilat?r ila?lar klinik kullanıma girmiştir (Tablo 1).

Stabil KOAH'ta kullanılan bronkodilat?r tedavi, ?nceden sadece hava akımı kısıtlanma seviyesine g?re yapılırken son yıllarda g?ncellenen GOLD (the Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease) rehberinde tedavinin planlanmasında semptom d?zeyinin ve atak sayısının da g?z ?n?ne alınması gerektiği g?sterilmiştir (1,6) (Tablo 2). Kategori A'da yer alan stabil KOAH hastalarına farmakolojik tedavi olarak ilk tercih edilecek ila?lar gerektiği durumda kısa etkili bronkodilat?rlerdir (kısa etkili beta-2 agonist ve kısa etkili antikolinerjik). Kategori B'deki hastalarda uzun etkili bronkodilat?rlerden birinin ilk tercih edilmesi ?nerilmektedir. Kategori C KOAH hastalarına uzun etkili bronkodilat?rlerden (beta-2 agonist veya antikolinerjik) herhangi birine inhaler kortikosteroid tedavisinin eklenmesi ?nerilmektedir. Kategori D olan stabil KOAH hastalarının inhaler kortikosteroid tedavisine klinik durumuna g?re uzun etkili bronkodilat?rlerin birinin veya her ikisinin eklenmesi ?nerilmektedir (1).


Tablo 2

BETA-2 AGONİSTLER

İnsan hava yolu d?z kaslarında ?zellikle beta-2 adrenerjik resept?rler bulunmaktadır. Bu resept?rlerin trakeadan terminal bronşiyollere kadar t?m hava yolu d?z kaslarında bulunduğu bilinmektedir (3). Beta-2 adrenerjik resept?rlerin uyarılmasıyla direkt olarak hava yolu d?z kaslarında gevşeme olmakta ve bu da bronkodilatasyon ve hava yolu direncinde azalma ile sonu?lanmaktadır. Beta-2 adrenerjik resept?rler h?cre y?zeyinde bulunan 7 transmembran G protein resept?r?d?r. Uyarıldığında adenilat siklazı uyararak h?cre i?inde siklik adenozin 3'-5' monofosfat (cAMP) artışına neden olmaktadır. cAMP protein kinaz A (PKA) aktivasyonuna neden olarak h?cre i?i hedef proteinlerin fosforilasyonu ile sonu?lanmaktadır. İntrasel?ler kalsiyum h?cre i?i depolara ge?erek azalmakta ve d?z kas h?cre relaksasyonu ger?ekleşmektedir. Beta-2 adrenerjik uyarı, ayrıca mast h?creleri ve diğer inflamatuvar h?crelerden mediat?r salınımını inhibe etmektedir. Bu sayede indirekt yolla mast h?crelerinden bronkokonstr?kt?r mediat?rlerin [histamin ve l?kotrien D4 (LTD4)] salınımı engellenmekte ve bronkodilat?r etki oluşturulmaktadır (3).

Kısa etkili bronkodilat?rlerin (SABA) (salbutamol, terbutalin, levalbuterol) kullanımı ile bronkodilat?r etki 3-5 dakika i?inde başlamakta ve 4-6 saat s?rmektedir. Bu nedenle g?nde 4-6 kez kullanılması gerekmektedir. Y?ksek dozlarda kullanılması bazen yan etkilere (taşikardi, hipokalemi gibi) sebep olmaktadır. Bu nedenle d?zenli kullanımdan ?ok "gerektiğinde, l?zum halinde" kullanımla acil rahatlama sağlanması ?nerilmektedir.

Uzun etkili beta-2 agonistler (LABA) tek başına veya inhale kortikosteroid (İKS)'lerle kombine olarak 10 yılı aşkın zamandır kullanımdadır. ?zellikle 12 saat etkili olan formoterol ve salmeterol İKS kombinasyonları uzun yıllardır ?lkemizde kullanılmaktadır. Yeni 24 saat etkili, tek doz kullanım kolaylığına sahip ultra uzun etkili beta-2 agonistlerden (Ultra LABA) indakaterol ve olodaterol monoterapide kullanılırken vilanterol (VIL) monoterapisi g?n?m?zde bulunmamakta bu nedenle kombinasyon [VIL + umeklidinyum (UMEC)] olarak kullanılmaktadır. İndakaterol y?ksek oranda lipofilik olup 24 saat bronkodilat?r etkiye sahiptir. Hızlı etki başlangıcı (5 dakikada) olup kullanımdaki uzun etkili inhale beta-2 agonistler ve antikolinerjiklerden daha g??l? bronkodilat?r etki sağlar.

İndakaterol Amerika Birleşik Devletleri (ABD)'inde en d?ş?k dozda 75 ?g kullanılırken, Avrupa'da 150-300 ?g olarak piyasada bulunmaktadır (6). ?lkemizde de 150 ?g formda inhaler kaps?l şeklinde kullanılmaktadır.

ANTİKOLİNERJİKLER

Parasempatik sinirlerin uyarılması sonrasında salınan asetil kolin muskarinik resept?rlere bağlanır. Bu sinirler bronş ve k???k hava yollarının uyarılmasına neden olurlar ancak bronşiyol ve alveollere kadar uzanmazlar. Akciğerde M1, M2 ve M3 muskarinik resept?rler bulunur. Antikolinerjik ajanlar bu spesifik muskarinik resept?rlere bağlanarak kolinerjik sinirlerin uyarısıyla oluşan bronkokonstriksiyon etkisini inhibe ederler. M1 resept?rleri kolinerjik gangliyonda bulunur ve t?m bronkomotor ton?s?n kontrol?nde g?rev alır. M2 resept?rleri asetil kolinin sinaptik aralıktan geri alımını d?zenler (oto-reg?lasyon). M3 resept?rleri post-sinaptik kavşakta ve pulmoner vask?ler d?z kasta yer alır. Sonu?ta bu resept?rlerin inhibisyonu d?z kas gevşemesi ile sonu?lanır (3). Antikolinerjik ila?lar sadece bronkokonstr?ksiyonu inhibe ederler. Bu nedenle inflamatuvar mediat?rler ?zerine etkinliği yoktur (3). Kısa etkili antikolinerjikler (SAMA) ve uzun etkili antikolinerjikler (LAMA) Tablo 1'de g?sterilmiştir.

Yeni Ultra LABA, LAMA ve Kombinasyon Tedavileri ile Yapılan Klinik Etkinlik ?alışmaları

İndakaterol ile yapılmış ?ok sayıda ?alışma mevcuttur. Tek doz indakaterol?n (300 ve 600 ?g/g?n), g?nde iki kez kullanılan formoterol (24 ?g/g?n) ile karşılaştırıldığı INVOLVE ?alışmasında, indakaterol?n iyi tolere edildiği ve ge?işli dispne indeksinde [Transitional Dyspnea Index (TDI)] iyileşmeye neden olduğu g?r?lm?şt?r (7). ?ok merkezli, randomize, ?ift k?r ve paralel gruplu INSIST ve INLIGHT-2 ?alışmalarında tek doz 150 ?g indakaterol ile salmoterol 50 ?g g?nde iki doz tedavileri karşılaştırılmış ve FEV1 değerinde ve dispne algısında salmeterol grubuna g?re belirgin iyileşme saptanmıştır (8,9). İki uzun etkili ve g?nde tek doz bronkodilatat?r "indakaterol" (150 ?g/g?n) ile "tiotropiumun" (18 ?g) karşılaştırıldığı INTENSITY ?alışmasında iki grupta trough FEV1 değerinde fark saptanmazken TDI ve Saint George's Solunum Anketinde (SGRQ) indakaterol grubunda iyileşme olduğu g?r?ld? (8,10). Bu iki uzun etkili bronkodilat?r ilacın plaseboyla karşılaştırıldığı INHANCE ?alışmasında 12. haftada trough FEV1 değerinde indakaterol kolunda 180 mL, tiotropium kolunda 140 mL, artışla plaseboyla karşılaştırıldığında anlamlı iyileşme saptandı (11). Yine TDI ve SGRQ anketlerinde her iki ila?la da plaseboyla karşılaştırıldığında istatistiksel anlamlı iyileşme olduğu g?r?ld?. Ayrıca plaseboyla karşılaştırıldığında atak hızını da azalttığı saptandı. B?ylece indakaterol?n klinik sonu?larının tiotropium kadar iyi olduğu vurgulandı. Indakaterol ile tiotropiumum karşılaştırıldığı ve ağır KOAH'lı olguların alındığı INVIGORATE ?alışmasında her iki ila?la solunum fonksiyonlarında iyileşme g?r?l?rken tiotropiumun ataklara karşı koruyuculuğunun indakaterolden daha iyi olduğu bildirildi (12). Ancak şiddetli KOAH olgularında kombine kullanım ?nerildiğinden alevlenme riskini azaltmada birbirlerinin etkilerini potansiyalize edecekleri ?ng?r?lebilir (1). Yeni LAMA ajanlardan glikopironyum ile indakaterol?n faz 3 sabit doz kombinasyon ?alışmalarında bronkodilatasyon etkinliğinin, tek başına indakaterol, tek başına tiotropium ve tek başına glikopironyum ile oluşan bronkodilatasyondan daha y?ksek olduğu ve atak sıklığını azalttığı g?sterilmiştir (13). Maliyet etkinlik analizleri incelendiğinde g?nde tek doz 150 ?g indakaterol kullanımının g?nde tek doz tiotropium bromide veya g?nde iki doz salmeterol kullanımına g?re daha avantajlı olduğu g?r?lmektedir (6). Tolerabilite ?alışmalarında 150, 300 ve hatta 600 ?g/g?n dozlarda iyi tolere edildiği g?sterilmiştir (7). Tedavi esnasında KOAH'ın k?t?leşmesi ve ?ks?r?k en sık g?r?len yan etkilerdir. Bu nedenle indakaterol akut d?nemde kurtarıcı ila? olarak kullanılmamalıdır. Kardiyovask?ler g?venlik profili indakaterol i?in iyidir. Ayrıca indakaterol?n gebelik kategorisi C'dir. Diğer LABA'lar gibi uterus d?z kası ?zerine relaksasyon yapıcı etkisine bağlı olarak doğum eylemini inhibe edebilir. Anne s?t?ne ge?ip ge?mediği bilinmemektedir (14).

Vilanterol?n (VIL) plasebo kontroll? ?ok merkezli ?alışmasında trough FEV1 değerinde kontrol grubuna g?re anlamlı iyileşme olduğu saptanmıştır (15). Yine tek doz vilanterol ile tek doz LAMA olan UMEC kombinasyonunun bu ila?ların tek başına kullanımı, tek başına tiotropium, salmeterol/flutikazon propionat kombinasyonuna g?re akciğer fonksiyonlarında anlamlı iyileşmeye neden olduğu ?ok sayıda ?alışmada g?sterilmiştir (16). Yine VIL/UMEC kombinasyonunun tek başlarına uygulandıkları durumlarla karşılaştırıldığında TDI'da ve atakları azaltmada anlamlı iyileşmeye neden olduğu g?sterilmiştir (16). İnhaler kortikosteroidler i?inde g?nde tek doz ?zelliğine sahip flutikazon furoat (FF) son yıllarda kullanıma girmiştir (17,18). Bu g?nde tek doz kullanım ?zelliğinden yararlanılarak VIL ve FF kombinasyonu (VIL/FF) ile yapılan ?alışmalarda akciğer fonksiyonlarında (trough FEV1'de) plasebo ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı iyileşme elde edildiği bildirilmiştir (17,18). Siler ve arkadaşlarının ??l? kombinasyon tedavisinin (UMEC + VIL/FF) etkinliğini incelediği plasebo kontroll?, paralel gruplu ?alışmada ??l? doz (UMEC + VIL/FF) kombinasyonunun plasebo + VIL/FF kullanan gruba g?re akciğer fonksiyonlarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşme sağladığı g?sterilmiştir (19).

Ferguson ve arkadaşları olodaterol ile yapılan bir ?alışmada g?nde tek doz uygulama ile trough FEV1 değerinde plasebo ile karşılaştırıldığında istatistiksel anlamlı artış sağlandığı bildirdi (20). Olodaterol, formoterol ve plasebonun karşılaştırıldığı ?alışmalarda trough FEV1 değeri formoterol ve olodaterol i?in benzer bulunurken, plasebo ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak artmış bulundu (21,22). Olodaterol ve tiotropium kombinasyonu ile yapılan ?alışmalarda akciğer fonksiyonlarında ve yaşam kalitesinde hem plasebo hem de tek başına tiotropium kullanımına g?re anlamlı iyileşme olduğu bildirilmiştir (23).

Tiotropium uzun zamandır kullanılan tek uzun etkili LAMA idi. Ancak son yıllarda iki yeni LAMA daha kullanıma girdi; glikopironyum ve umeklidinyum. GLOW1 ve GLOW2 ?alışmalarından oluşturulan ve 1888 KOAH hastasının olduğu havuzdan elde edilen verilerin incelendiği ?alışmada, glikopironyum kullanan hastalarda plasebo ile karşılaştırıldığında trough FEV1 değerinde ve ilk atağa kadar ge?en s?rede istatistiksel anlamlı iyileşme olduğu, tiotropium ile karşılaştırıldığında benzer olduğu belirtildi (24). İndakaterol ile glikopironyum kombinasyonunun kurtarıcı ila? kullanımını azalttığı, dispne algısı ve yaşam kalitesi ?zerine minimal klinik anlamlı d?zeyin ?zerinde olumlu katkı sağladığı, atak sayısını azalttığı ve g?venli bir kombinasyon olduğu g?sterilmiştir (25-27). Maliyet etkinlik a?ısından g?nde tek doz glikopironyum ve tek doz tiotiropium karşılaştırıldığında glikopironyum daha maliyet etkin bulunmuştur (28).

Umeklidinyum ile plasebonun karşılaştırıldığı ?alışmalarda trough FEV1, yaşam kalitesi ve dispne algısında anlamlı iyileşme saptandığı ve iyi tolere edildiği belirtilmiştir (29,30). Umeklidinyum ve vilanterol kombinasyonunun etkinliği konusunda yapılan ?alışmalar yukarıda belirtilmiştir.

Abediterol, Faz II ?alışmaları devam eden, beta-2 resept?r selektivitesi ?ok y?ksek ve en uzun etkili ultra LABA grubundandır (31). Optimal etkinliği ve g?venilirliği ile ilgili ?alışmalar heyecanla beklenmektedir.??

Sonu? olarak; yeni bronkodilat?rler ve bunların kombinasyonları g?nde tek doz kullanım kolaylığı, akciğer fonksiyonlarında, semptom algılarında, egzersiz kapasitesinde yanında yaşam kalitesinde iyileşme ve atak sayılarında azalma gibi olumlu etkileri yanında maliyet etkinliği nedeniyle g?n?m?zde stabil KOAH'ın idame tedavisinde ?nemli se?enekler olacaktır.

KAYNAKLAR

  1. GOLD 2015. Available from: http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_2015.pdf.
  2. Vestbo J, Hurd SS, Agust? AG, Jones PW, Vogelmeier C, Anzueto A, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:347-65.
  3. Calverley PMA. Symptomatic? bronchodilator treatment. In: Calverley PMA, Pride NB (eds). Chronic obstructive pulmonary disease. London: Chapman and Hall, 1995:419-45.
  4. O'Donnell DE, Fl?ge T, Gerken F, Hamilton A, Webb K, Aguilaniu B, et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnoea and exercise? tolerance in COPD. Eur Respir J 2004;23:832-40.
  5. O'Donnell DE, Sciurba F, Celli B, Mahler DA, Webb KA, Kalberg CJ, et al. Effect of fluticasone propionate/salmeterol on lung hyperinflation and exercise endurance in COPD. Chest 2006;130:647-56.
  6. Patel HJ. An update on pharmacological management of chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med 2016;22:119-24.
  7. Dahl R, Chung KF, Buhl R, Magnussen H, Nonikov V, Jack D, et al; INVOLVE (INdacaterol: Value in COPD: Longer Term Validation of Efficacy and Safety) Study Investigators. Efficacy of a new once-daily long-acting inhaled beta2-agonist indacaterol versus twice-daily formoterol in COPD. Thorax 2010;65:473-9.
  8. Korn S, Kerwin E, Atis S, Amos C, Owen R, Lassen C; INSIST study group. Indacaterol once-daily provides superior efficacy to salmeterol twice-daily in COPD: a 12-week study. Respir Med 2011;105:719-26.
  9. Kornmann O, Dahl R, Centanni S, Dogra A, Owen R, Lassen C, et al. INLIGHT-2 (Indacaterol Efficacy Evaluation Using 150-?g Doses with COPD Patients) study investigators. Once-daily indacaterol versus twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison. Eur Respir J 2011;37:273-9.
  10. Buhl R, Dunn LJ, Disdier C, Lassen C, Amos C, Henley M, et al. INTENSITY study investigators. Blinded 12-week comparison of once-daily indacaterol and tiotropium in COPD. Eur Respir J 2011;38:797-803.
  11. Donohue JF, Fogarty C, L?tvall J, Mahler DA, Worth H, Yorgancioglu A, et al. INHANCE Study Investigators. Once-daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:155-62.
  12. Decramer ML, Chapman KR, Dahl R, Frith P, Devouassoux G, Fritscher C, et al. INVIGORATE investigators. Once-daily indacaterol versus tiotropium for patients with severe chronic obstructive pulmonary disease (INVIGORATE): a randomised, blinded, parallel-group study. Lancet Respir Med 2013;1:524-33. doi: 10.1016/S2213-2600(13)70158-9.
  13. Frampton JE. QVA149 (indacaterol/glycopyrronium fixed-dose combination): a review of its use in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Drugs 2014;74:465-88.
  14. Sarın? Ulaşlı S. KOAH tedavisinde yeni uzun etkili bronkodilat?r: İndakaterol. Akciğer B?lteni 2015;3:8-10.
  15. Hanania NA, Feldman G, Zachgo W, Shim JJ, Crim C, Sanford L, et al. The efficacy and safety of the novel long-acting - 2 agonist vilanterol in patients with COPD: a randomized placebo-controlled trial. Chest 2012;142:119-27.
  16. Rodrigo GJ, Neffen H. A systematic review of the efficacy and safety of a fixed-dose combination of umeclidinium and vilanterol for the treatment of COPD. Chest 2015;148:397-407.
  17. Kerwin EM, Scott-Wilson C, Sanford L, Rennard S, Agusti A, Barnes N, et al. A randomised trial of fluticasone furoate/vilanterol (50/25 μg; 100/25 μg) on lung function in COPD. Respir Med 2013;107:560-9.
  18. Martinez FJ, Boscia J, Feldman G, Scott-Wilson C, Kilbride S, Fabbri L, et al. Fluticasone furoate/vilanterol (100/25; 200/25 μg) improves lung function in COPD: a randomised trial. Respir Med 2013;107:550-9.
  19. Siler TM, Kerwin E, Sousa AR, Donald A, Ali R, Church A. Efficacy and safety of umeclidinium added to fluticasone furoate/vilanterol in chronic obstructive pulmonary disease: Results of two randomized studies. Respir Med 2015;109:1155-63.
  20. Ferguson GT, Feldman GJ, Hofbauer P, Hamilton A, Allen L, Korducki L, et al. Efficacy and safety of olodaterol once daily delivered via Respimat? in patients with GOLD 2-4 COPD: results from two replicate 48-week studies. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014;9:629-45.
  21. Feldman GJ, Bernstein JA, Hamilton A, Nivens MC, Korducki L, LaForce C. The 24-h FEV1 time profile of olodaterol once daily via Respimat? and formoterol twice daily via Aerolizer? in patients with GOLD 2-4 COPD: results from two 6-week crossover studies. Springerplus 2014;3:419.
  22. Koch A, Pizzichini E, Hamilton A, Hart L, Korducki L, De Salvo MC, et al. Lung function efficacy and symptomatic benefit of olodaterol once daily delivered via Respimat? versus placebo and formoterol twice daily in patients with GOLD 2-4 COPD: results from two replicate 48-week studies. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014;9:697-714.
  23. Singh D, Ferguson GT, Bolitschek J, Gr?nke L, Hallmann C, Bennett N, et al. Tiotropium + olodaterol shows clinically meaningful improvements in quality of life. Respir Med 2015;109:1312-9.
  24. D'Urzo A, Kerwin E, Overend T, D'Andrea P, Chen H, Goyal P. Once daily glycopyrronium for the treatment of COPD: pooled analysis of the GLOW1 and GLOW2 studies. Curr Med Res Opin 2014;30:493-508.
  25. Rossi A, Zanardi E, Poletti V, Cazzola M. Clinical role of dual bronchodilation with an indacaterol-glycopyrronium combination in the management of COPD: its impact on patient-related outcomes and quality of life. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015;10:1383-92.
  26. Mahler DA, Kerwin E, Ayers T, Fowler Taylor A, Maitra S, Thach C, et al. FLIGHT1 and FLIGHT2: Efficacy and Safety of QVA149 (Indacaterol/Glycopyrrolate) versus its monocomponents and placebo in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2015;192:1068-79.
  27. Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, Niewoehner DE, Sandstr?m T, Taylor AF, et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med 2013;1:199-209.
  28. Costa-Scharplatz M, St?llberg B, Goyal P, Asukai Y, Gruenberger JB, Price D. Cost-effectiveness of glycopyrronium bromide compared with tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease in Sweden. Appl Health Econ Health Policy 2015;13:637-45.
  29. Decramer M, Maltais F, Feldman G, Brooks J, Harris S, Mehta R, et al. Bronchodilation of umeclidinium, a new long-acting muscarinic antagonist, in COPD patients. Respir Physiol Neurobiol 2013;185:393-9.
  30. Trivedi R, Richard N, Mehta R, Church A. Umeclidinium in patients with COPD: a randomised, placebo-controlled study. Eur Respir J 2014;43:72-81.
  31. Aparici M, G?mez-Angelats M, Vilella D, Otal R, Carcasona C, Vi?als M, et al. Pharmacological characterization of abediterol, a novel inhaled -(2)-adrenoceptor agonist with long duration of action and a favorable safety profile in preclinical models. J Pharmacol Exp Ther 2012;342:497-509.

Yazışma Adresi (Address for Correspondence)

Dr. Sibel G?NAY

Afyonkarahisar Devlet Hastanesi,

G?ğ?s Hastalıkları Kliniği,

AFYONKARAHİSAR - TURKEY

e-mail: sibelgunay@gmail.com

Yazdır