Yazdır

DERLEME
REVIEW

Doi: 10.5578/tt.10008
Tuberk Toraks 2016;64(1):60-68

Geliş Tarihi/Received: 20.07.2015 • Kabul Edilis Tarihi/Accepted: 25.07.2015

Malign plevral mezotelyomada ila? taşıyıcı nanosistemler

Didem TURGUT COŞAN1, G?nt?l? AK2, İlknur DAĞ3, Ahu SOYOCAK4, G?khan DİKMEN3, Aylin DAL1,
Hasan V. G?NEŞ1, Muzaffer METİNTAŞ2

1 Eskişehir Osmangazi ?niversitesi Tıp Fak?ltesi, Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Eskişehir, T?rkiye

1 Department of Medical Biology, Faculty of Medicine, Eskisehir Osmangazi University, Eskisehir, Turkey

2 Eskişehir Osmangazi ?niversitesi Tıp Fak?ltesi, G?ğ?s Hastalıkları Anabilim Dalı, Eskişehir, T?rkiye

2 Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Eskisehir Osmangazi University, Eskisehir, Turkey

3 Eskişehir Osmangazi ?niversitesi, Merkezi Araştırma Laboratuvarı Araştırma ve Uygulama Merkezi, Eskişehir, T?rkiye

3 Central Research Laboratory Research and Application Center,Eskisehir Osmangazi University, Eskisehir, Turkey

4 İstanbul Aydın ?niversitesi Tıp Fak?ltesi, Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, İstanbul, T?rkiye

4 Department of Medical Biology, Faculty of Medicine, İstanbul Aydin University, Istanbul, Turkey

?ZET

Malign plevral mezotelyomada ila? taşıyıcı nanosistemler

Malign plevral mezotelyoma (MPM) g?r?lme sıklığı her ge?en g?n artan, standart bir tedavisinin bulunmaması ve mevcut tedavi y?ntemleri ile kısıtlı bir sağkalım nedeniyle hızlı ve ?ld?r?c? seyreden ?nemli bir hastalıktır. MPM tedavisinde kullanılan sitotoksik ajanların cevap ve sağkalım oranları yeterince iyi değildir. Bu nedenle MPM tedavi ?alışmaları olduk?a ?nemli ve acil g?r?nmektedir. Kanser tedavisinde, konvansiyonel kemoterap?tik ajan uygulamaları, se?icilik eksikliğinden dolayı sistemik toksisiteye neden olmaktadır. Kullanılan ajanın ??z?n?rl?ğ?n?n sınırlı olmasının yanında, h?creler arasında dağılımı zayıftır, h?cresel bariyerleri ge?ebilmesi olduk?a g??t?r, ?zellikle uygulanan tedavi se?imi aşamasında kullanılan ilaca karşı diren? de gelişebilmektedir. T?m bu sebepler de tedavi s?recinde başarısızlığa neden olmaktadır. Sitotoksik ila?lar hızlı bir şekilde b?y?yen ve b?l?nen h?crelere toksik şekilde etki edip h?creyi ?ld?ren ya da fonksiyonunu durduran maddeler oldukları i?in tedavi amacıyla verilen sitotoksik ilacın etken maddesinin t?m?re ?zg?n olması ve yan etkilerinin oluşmaması i?in farklı ??z?mler geliştirilmeye ?alışılmaktadır. G?n?m?zde bu ??z?mlerden birisi olarak nanotaşıyıcılar ?nemli bir yere sahip gibi g?r?nmektedir. Nanotaşıyıcılar terap?tik etkinliğin ve g?venliğin geliştirilmesi bakımından umut vadetmektedir. Mezotelyoma tedavisinde de nanotaşıyıcı kullanımının, ila? etkinliğinin arttırılması ve normal dokulardaki toksisitesinin azaltılması ile etkili alternatif bir y?ntem olarak kullanılma potasiyeline sahip olduğu g?r?lmektedir.

Anahtar kelimeler: Malign plevral mezotelyoma, nanosistem, nanotaşıyıcı, kanser

SUMMARY

Drug carrier nanosystems in malignant pleural mesothelioma

Malignant pleural mesothelioma (MPM), the incidence increased with each passing day, is an important lethal disease due to the limited survive with available treatment methods and with the lack of a standard treatment. Response and survive rates of cytotoxic agents which is used in MPM treatment are not good enough. Therefore, treatment studies of MPM seem to quite important and urgent. In cancer therapy, convensional chemotherapeutic agent applications, due to the lack of selectivity, lead to systemic toxicity. Besides the limited solubility of the agent used, the distribution between the cells is weak. It is very difficult to the pass through cellular barriers, particularly, drug resistance may develop to the treatment. All of these reasons lead to failure in the treatment process. Because of the fact that cytotoxic drugs either kill the rapidly growing and dividing cells or make them disfunctional by showing toxic effect on them, to avoid the side effects and to make an inherent effect for cytotoxic drug of active ingredient given for treatment on tumor, different studies have been under investigation. At the present time, nanocarriers as one of these solutions seem to have an important place. Nanocarriers are promising for the development of therapeutic effectiveness and safety. It seems that use of the nanocarrier in the treatment of mesothelioma has a potential, as effective alternative a method, with improve of the drug efficacy and reduce of toxicity in normal tissues.

Key words: Malignant pleural mesothelioma, nanosystem, nanocarrier, cancer

Geliş Tarihi/Received: 20.07.2015 • Kabul Ediliş Tarihi/Accepted: 25.07.2015

Mezotelyoma

Mezotelyoma plevra, periton ve perikardı d?şeyen mezotel h?cre ?rt?s?n?n primer malign t?m?r?d?r. ?oğunlukla plevrada gelişir; plevrada gelişen t?m?re malign plevral mezotelyoma (MPM) adı verilir (1,2,3).

MPM'nin ortaya ?ıkış ve oluşumunda lifsi yapıda birer fibr?z mineral olan asbest ve erionit ile temasın yanı sıra SV 40 vir?s infeksiyonu, genetik yatkınlık ve radyasyonun rol? olduğu da d?ş?n?lmektedir. Mezotelyoma tanısı almış olguların, serilere g?re değişmekle birlikte, yaklaşık %80'inde asbest teması olduğu bildirilmektedir (3,4,5,6).

MPM, yakın zamana kadar asbestin yaygın end?striyel kullanımı nedeniyle ?zellikle gelişmiş ?lkelerde ?nemli bir sorun olmuştur. Bu y?zden gelişmiş ?lkelerin tamamında asbest teması yasaklanmıştır. Ancak hastalığın ortaya ?ıkışında asbest ile temas başlangıcına g?re latent s?renin yaklaşık 40-50 yıl olması, gelişmekte olan ?lkelerde asbest temasının halen devam etmesi ve hatta daha da artması nedeniyle ?n?m?zdeki yıllarda k?resel olarak mezotelyoma g?r?lme sıklığının artması beklenmektedir. T?rkiye'de asbest kullanımı 2010 yılında yasaklanmıştır. Ancak ?lkemizde asbest teması mesleksel ilişkinin yanı sıra bazı y?relerin kırsal kesimlerinde, evlerin badana ve sıva işlerinde, ?atı ?rt?s?nde, ısı ve su yalıtımı amacıyla kullanılan asbest ile kontamine olmuş aktoprak nedeniyle ger?ekleşmektedir (3).

Mezotel h?creleri diğer sistem h?crelerine g?re asbest ile etkilenmeye daha fazla duyarlıdır. Plevrada asbest liflerinin y?zeyinde ?retilen serbest radikallerin mutajenik ?zellikleri, liflerden zarar g?rm?ş h?crelerden salınan oksijen radikalleri ve hedef h?crelerde liflerin direkt fiziksel etkileriyle oluşan DNA kırıkları sonucunda meydana gelen genetik değişiklikler ve h?cre ?oğalması ile mezotelyal h?crelerde karsinojenik etkileri oluşturur (3,7,8,9).

MPM'nin ?nemini arttıran bir fakt?r de g?r?lme sıklığındaki artışa karşın, hastalığın standart tedavisinin olmaması, değişik tedavi y?ntemlerinin kısıtlı sağkalım sonu?ları vermesi, bu nedenle de hastalığın nispeten hızlı ve ?ld?r?c? seyretmesidir. Genel olarak MPM'nin prognozu iyi değildir, olgu serilerinde ortanca yaşam s?resi 7-12 ay civarında veya altında verilmektedir (10,11). K?t? prognozda mezotelyoma i?in hastalığın erken d?neminde klinik yakınma ve bulguların hastalığa ?zg? olmaması ve bu nedenle hastaların ?nemli bir kısmının tanı aldıklarında ileri evrede olmaları da ?nemli bir fakt?rd?r.

Mezotelyoma Tedavisi

MPM'nin bug?n i?in genel kabul g?rm?ş ya da standart uygulama haline gelmiş bir tedavi şeması yoktur. Tedavi etkinliği t?m?r?n h?cre tipi ve hastalığın evresine g?re değişmektedir. Erken evrede, genel durumu iyi, epitelyal h?cre tipine sahip hastalarda cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi uygulamalarını i?eren kombine tedavi şemalarının sağkalımı uzattığı; ortanca yaşam s?resinin 29 ay, 5 yıllık sağkalımın ise % 50'yi bulduğu belirtilmektedir (12). Daha ileri evre hastalarda kemoterapi tek se?enek olmaktadır. Bu hasta grubunda ağrı kontrol? ya da girişim yerlerine lokal t?m?r yayılımını engellemek maksadıyla proflaktik ama?la radyoterapi verilebilir (13). Son yirmi yılda fotodinamik ve gen tedavisi gibi yeni umut verici araştırma ?alışmaları giderek artan şekilde s?rmektedir. Hastalığın molek?ler d?zeydeki değişimlerinin ortaya konması ve daha ?ok bilgi sahibi olunması bu s?re?te ?nemli bir yere sahiptir. MPM'ye ?zg? molek?ler değişimler hakkında yeterli bilgilere sahip olunması, hastalığın tedavisinde kullanılmak ?zere ?eşitli alternatiflerin keşfine katkı sağlayacaktır. ??nk? yukarıda da bahsedildiği gibi, MPM g?r?lme sıklığı gittik?e artmaktadır. Bu nedenle MPM tedavi ?alışmaları olduk?a ?nemli ve acil g?r?nmektedir.

MPM tedavisinde en fazla kullanılan y?ntem olan kemoterapi, hastaya sitotoksik ajanlar uygulanarak t?m?r h?crelerini yok etmeyi hedefler. MPM'de kemoterapi sistemik olarak yani damardan ila? verilmesi veya ila?ların hasta olan boşluğa verilmesi (intrakaviter kemoterapi) olmak ?zere iki yolla yapılabilir (3).

MPM tedavisinde bug?ne değin pek ?ok farklı kemoterap?tikler tek ajan veya kombine ajanlar olarak denenmiştir. Bug?n i?in tedavide etkili olduğu bildirilen en aktif ajanlar şunlardır: sisplatin (cisplatin), karboplatin (carboplatin), pemetrekset (pemetrexed), raltitrekset (raltitrexed), gemsitabin (gemcitabine) (3,14). Bu ila?lar genel olarak kombinasyon halinde kullanılır.

MPM'de genellikle platin bazlı ila?larla kombinasyonun yapıldığı kemoterapi rejimleri tercih edilmektedir. İki randomize faz III ?alışma sonrasında, sisplatin ile 3. jenerasyon antifolat (pemetrekset veya raltitrekset) kombinasyonunun son yıllarda mezotelyomada neredeyse standart kemoterapi uygulaması haline geldiği; neo-adjuvan, adjuvan ve primer kemoterapi uygulamalarında bu ajanların yer aldığı g?r?lmektedir (15,16). Sisplatin-pemetrekset/raltitreksete alternatif olarak sisplatin-gemsitabin ve sisplatin-vinorelbin MPM'de kullanılabilecek diğer kemoterapi şemalarıdır. Sisplatin-pemetrekset rejimi ile sadece sisplatine g?re, daha uzun bir ortanca sağkalım (12.1 aya karşın 9.3 ay),? progresyonsuz sağkalım (5.7 aya karşın 3.9 ay) ve objektif yanıt oranı (%41.3'e karşın %16.7) g?sterilmiştir (15). Toksisiteyi azaltmak amacı ile sis-platin yerine karboplatin kullanılması halinde cevap oranları azalırken yaşam s?relerinde belirgin bir değişiklik g?r?lmemiştir (17). Bu nedenle, toksisitenin sıkıntı oluşturacağı d?ş?n?len hastalarda karboplatin tercih edilmektedir. Sisplatin ve raltitreksetten oluşan tedavi, sadece sisplatin tedavisine g?re daha uzun bir ortanca sağkalım (11.4 aya karşın 8.8 ay), 1 yıllık sağkalım oranı (%46'ya karşın %40) ve objektif yanıt oranı (%23.6'ya karşın %13.6) sağlamıştır (16).? Pemetrekset ve sisplatin arasındaki sinerjik etki kullanılarak daha d?ş?k dozlarda ve daha az toksisite ile tedaviden sonu? alınabilmektedir (18).

G?r?ld?ğ? ?zere MPM hastalarına uygulanan kemoterapi tedavilerinde alınan cevap oranları yeterli d?zeyde değildir. ?oğunlukla hastalarda ?eşitli ila? ve kombinasyonlarına karşı diren? gelişmektedir. Sitotoksik kemoterap?tik ajanlar ile sonu?ların yeterince iyi olmaması diğer bir?ok kanserde olduğu gibi MPM'de de hedefe y?nelik tedaviler konusundaki ?alışmaları hızlandırmıştır. Ancak diğer kanserlerin tersine MPM'de sonu?lar hen?z yeterince etkili bulunmamıştır. Etkili bir kombinasyon olan sisplatin-gemsitabin tedavisine, bevasizumab eklenmesi MPM'de fayda sağlamamıştır (10). Pemetrekset ve platin tedavisi sonrasında talidomit (thalidomide) ile devam tedavisinin de yararı g?sterilememiştir. Pemetrekset ve sisplatin/karboplatin i?eren 1. sıra kombinasyon kemoterapisi alan 660 MPM'li hastada, 2. sıra vorinostat ile plasebonun karşılaştırıldığı faz III ?alışmasında yaşam s?resinde (31 hafta ve 27 hafta) iyileşme saptanmamıştır (19). Hedefe y?nelik diğer ila?ların (sorafenib, sunitinib, cediranib, erlotinib, everolimus) da MPM tedavisindeki sonu?ları y?z g?ld?r?c? g?r?nmemektedir (12,20). Kısacası sitotoksik ajanların cevap oranları ve sağkalım oranları yeterince iyi değildir. Bug?ne kadar yapılan ?alışmalarda hedefe y?nelik tedavilerin de diğer kanserlerin tersine MPM'de etkili olmadığı g?r?lmektedir. Bu durumda yukarıda bahsedilen standart tedavide kullanılan ajanların uygulama şeklini değiştirmek yan etkilerini azaltarak etkinliğini arttırmak m?mk?n olabilir. Yine bug?ne kadar hen?z ?alışılmamış olan sinyal yolaklarını etkileyen yeni ajanların farklı şekillerde uygulanması, b?y?k bir ?oğunluğu kemoterapi ile tedavi edilen MPM'li hastalarda olumlu sonu?lar doğurabilir.

Kanser tedavisinde, konvansiyonel kemoterap?tik ajan uygulamaları, se?icilik eksikliğinden dolayı sistemik toksisiteye neden olmaktadır. Kullanılan ajanın ??z?n?rl?ğ?n?n sınırlı olmasının yanında, h?creler arasında dağılımı zayıftır, h?cresel bariyerleri ge?ebilmesi olduk?a g??t?r, ?zellikle uygulanan tedavi se?imi aşamasında kullanılan ilaca karşı diren? de gelişebilmektedir (21,22). T?m bu sebepler de tedavi s?recinde başarısızlığa neden olmaktadır. Aslında sitotoksik ila?lar hızlı bir şekilde b?y?yen ve b?l?nen h?crelere toksik şekilde etki edip h?creyi ?ld?ren ya da fonksiyonunu durduran maddeler oldukları i?in tedavi amacıyla verilen sitotoksik ilacın etken maddesinin t?m?re ?zg?n olması ve diğer normal h?crelerde istenmeyen yan etkilerinin oluşmaması i?in farklı ??z?mler geliştirilmeye ?alışılmaktadır. G?n?m?zde nanotaşıyıcılar terap?tik etkinliğin ve g?venliğin geliştirilmesi bakımından umut vadetmektedir (23,24,25).

İla? Taşıyıcı Sistemler Olarak Nanotaşıyıcılar

G?n?m?zde bir?ok alanda kullanılan nano boyuttaki molek?ller, nanotaşıyıcılar olarak ila? taşıma sisteminde kullanılmaktadır. İla? taşıma sistemleri miseller, dendrimerler, lipozomlar, nanopartik?ller ve karbon nanot?pler olmak ?zere ?eşitli sınıflara ayrılmaktadır (25,26).

Miseller, 90'lı yılların ortalarında keşfedilmiş, amfifilik kopolimerlerin kendiliğinden bir araya gelerek oluşturdukları yapılardır. ??z?n?rl?ğ? d?ş?k etken maddeleri ??z?n?r hale getirmekte ve b?ylece biyoyararlanımlarını artırmaktadır. B?y?k miktarlarda, kolaylıkla ve tekrarlanabilir bir şekilde ?retilebilmekte ve spesifik ligandlar bağlanarak hedeflendirilebilmektedirler. İ?indeki etken maddeyi biyolojik ortamda inaktivasyondan koruyabilirler. Gerekli b?lgede etken maddenin toplanabilmesini sağlamaya yetecek kadar s?re v?cutta kalabilmektedirler. Nanometre boyutlarında b?y?kl?ğe sahip olmaları, zayıf damarlanmanın olduğu b?lgelerde birikmelerine olanak sağlamaktadır (27,28,29,30). Sonu? olarak miseller k???k boyutlu olmalarına rağmen y?ksek ila? y?kleme kapasitesine sahip olmaları, y?zey modifikasyonları ve uzun s?re sirk?ler sistemde kalabilmeleri ile olduk?a ?nemli ila? taşıyıcı sistemler olarak değerlendirilmektedir (31,32).

Dendrimerler, ilk olarak 1985 yılında geliştirilmiş olup, 2000'li yılların başında biyolojik bir uygulama olarak kullanılabileceği belirlenmiştir (33,34,35). Denrimerik polimerler veya dendrimerler, iyi tanımlanmış ila? taşımada olduk?a yararlı nanoyapılardır. Dendrimerler eş y?zey grupları, m?kemmel kaps?llenme ?zellikleri ve b?y?k oranda kontrol edilebilir kimyaları nedeniyle belirli ila? taşıma uygulamaları i?in olduk?a elverişlidir (36,37).

Lipozomlar, ilk olarak 60'ların ortasında tanımlanmış, fosfolipid bazlı nanovezik?llerdir (38). Eş merkezli lipid tabakaların k?resel yapı oluşturması ile oluşan lipozomlar, i?erisinde bir veya daha fazla sıvı madde barındırabildikleri i?in potansiyel ila? taşıma sistemi olarak değerlendirilmiştir (39). Lipozomlar ile hidrofilik ve/veya lipofilik ila?ların paketlenmesi yapılabilmektedir. Biyolojik olarak par?alanabilmeleri, biyouyumlu olmaları ve immunolojik etki g?stermemelerinden dolayı ?ok y?nl? bir ila? taşıma sistemidir (40,41).

Lipid temelli nanopartik?llerden katı lipid nanopartik?ller (KLN), lipozomlar ve polimerik nanopartik?llere alternatif olarak 90'lı yılların başında geliştirilmiştir (25,42,43). KLN'ler g?venli ve etkili bir şekilde gen ve ila? t?revi taşıyabilen nanotaşıyıcılardır. Diğer taşıyıcı sistemlere g?re; lipofilik ve hidrofilik ila?larla kolaylıkla birleşebilme, gelişmiş fiziki stabiliteye sahip olma, kontroll? ila? ve gen serbestlenmesini sağlama, biyolojik uyumluluk, b?lgeye spesifik ila? etkinliği gibi bir?ok avantajları sahip olduğundan, ?nemli bir nanotaşıyıcı olarak g?sterilmektedir (44).

Karbon nanot?pler (KNT), karbon atomlarının farklı molek?ler formu olup ilk kez 1991'de tanımlanmıştır. T?p bi?iminde, iyi d?zenlenmiş ve d?z bir karbon ağı olarak ifade edilmiştir (45). Sahip olduğu ?zellikler ve kimyasal modifikasyonlara elverişlilikleri; elektronik, biyosens?r tasarımı, ila? geliştirme ve biyomolek?l taşıyıcısı olma gibi pek ?ok alanda uygun bir nanomateryal olmalarını sağlar (46,47,48). KNT'lerin fizikokimyasal ?zellikleri, i?i boş t?ps? yapıları ve eksensel simetriye sahip oluşları araştırmacıların b?y?k ilgisini ?ekmektedir (49,48,49,50,51,52,53,54). Ayrıca y?zey alanlarının geniş olması,? istenen fonksiyonel grupları i?erisine ya da y?zeyine bağlayabilme yetenekleri ve direkt hedef h?creye bırakabilmeleri, KNT'leri ila? taşıyıcısı olarak etkili bir aday haline getirmektedir (55,56).

Nanotaşıyıcılar ve Mezotelyoma

Nanotaşıyıcı sistemler, ila? degragasyonunu ve kaybını azaltmak, ortaya ?ıkabilecek yan etkileri ?nlemek, ila? biyouyumluluğunu artırmak, ?eşitli b?lgelere kontroll? bir şekilde ilacı taşıyabilmek gibi avantajlar sağlayabilmek i?in geliştirilmiştir. Bu taşıyıcıların her biri kendilerine ?zg? avantaj ve dezavantajlara sahiptirler. Bu y?zden kullanılacak olan ilaca g?re uygun avantajlara sahip taşıyıcıyı sistemler se?mek olduk?a ?nemlidir (25).

İla? taşıma sistemleri kanserli h?crelerle etkileşime girdiklerinde, h?cre y?zeyindeki kansere spesifik resept?rleri tanıyarak resept?r aracılı endositozu uyarabilmektedir. Kanser h?creleri tarafından etkili ve spesifik bir şekilde alınan bu kompleksler, spesifik olmayan uygulamalara g?re h?cre proliferasyonunu daha etkili bir bi?imde durdurabilmektedir. Tedavideki bu ?nemli yaklaşım ile ?eşitli yan etkilerin engellenmesi m?mk?n olabilir (21,57,58,59,60,61).

T?m bu taşıyıcı sistemler ?eşitli y?zey modifikasyonları ile hedefe uygun hale getirilebilmektedir. İhtiya? duyulan modifikasyonlar sonucunda elde edilen nanotaşıyıcıların sirk?ler sistemde yarı-?m?rleri, stabiliteleri ve biyouyumlulukları arttırılabilir, patolojik b?lgeye pasif veya aktif bir şekilde hedeflenebilir, patolojik mikro?evreye spesifik koşullarda (pH, sıcaklık gibi) stim?le olabilir (62). Bu ?zelliklerinden dolayı son yıllarda nanotaşıyıcılar bir?ok medikal uygulama alanına yayılmıştır. ?zellikle kanser tedavi ve tanısında hedef b?lgeye spesifik ve biyouyumlu taşıma sistemleri olduk?a yaygın bir şekilde kullanılmaktadır. ??nk? tedavide ila?lardan istenilen etkinin g?r?lebilmesi i?in ila? olduk?a y?ksek dozda verilmek zorundadır. Fakat y?ksek dozdan dolayı toksik etki ortaya ?ıkmaktadır. Bu noktada ila? taşıma sistemleri ile birlikte verilen ila?larda toksik etki ortadan kaldırılabilmektedir.

Bu taşıyıcı sistemlerin etkinliğinin araştırıldığı in vivo ve in vitro bir?ok ?alışma bulunmaktadır (63-66). Bununla birlikte MPM i?in hen?z sınırlı sayıda araştırma mevcuttur.

İn vitro araştırmalar ?oğunlukta olup, MSTO-211H insan mezotelyoma h?cre dizisinde bir nanotaşıyıcı olan PLGA i?erisine y?klenmiş kurkuminin etkisi, yapılan bir ?alışmada ortaya konmuştur. Antiinflamatuvar, antioksidan ve antimikrobiyal etkisi olan zerde?al k?klerinden elde edilen kurkumin ?eşitli kanser h?crelerinin proliferasyonunu engelleyerek antit?m?r etki g?stermektedir (67). Kurkumin, transkripsiyonda etkili aktivat?r protein-1 (AP-1), siklin D1 ve siklin E'nin azalmasını ve p21, p27, p53 proteinlerinin artmasına neden olarak t?m?r h?cre proliferasyonunu ve migrasyonunu baskılar, h?cre siklusunun durmasına neden olur ve apoptozu tetikler (68-70). Fakat suda ??z?n?rl?ğ?n?n d?ş?k olması ve bağırsakta emilmesi, kısa yarılanma ?mr?n?n olması ve olduk?a zayıf biyouyumluluğunun olması sebebiyle farmakolojik uygulamalarda kullanımı olduk?a sınırlıdır (71,72).? Bu sorunların ?stesinden gelmek amacıyla kurkumin PLGA i?erisine y?klenmiştir. B?ylece sirk?ler sistemdeki yarılanma ?mr? uzatılarak h?creye giriş yapabilen, metabolik degredasyona diren?li ve hedefe y?nelik serbestlenme sağlanabilmiştir. Etkinliği araştırmak amacıyla MSTO-211H insan mezotelyoma h?cre dizisi kullanılmıştır. ?alışma sonucunda, uygulamadan 72 saat sonra, NP- kurkumin kompleksinin h?cre siklusunu G0/G1 fazında durduğu belirlenmiştir (73).

Pemetrekset, p?rin ve pirimidin biyosentezinde ?nemli rol oynayan enzimleri hedefleyen yeni nesil bir antifolattır (74,75). H?cresel mekanizma i?erisinde TS (timidilat sentaz), DHFR (dihidrofolat red?ktaz), GARFT (glisinamid ribon?kleotid formiltransferaz) gibi bir?ok hedefi bulunmaktadır (76,77).? Yapılan bir başka ?alışmada, pemetreksetin lipozom i?erisine y?klenerek fizikokimyasal ?zellikleri, stabilitesi ve in vitro ila? serbestleme d?zeyi belirlenerek ila? taşıyıcı sistem olarak kullanılıp kullanılamayacağı değerlendirilmiştir. Bunun i?in insan mezotelyoma h?cre dizisi olan MSTO-211H kullanılmıştır. ?alışma sonucunda, sıvı lipozom i?erisine kaps?llenmiş ilacın terap?tik etkinliğinin serbest pemetreksetten daha y?ksek olduğu ve yan etkisinin minimum olduğu belirlenmiştir (78).

Piroksikam, steroidal olmayan anti-inflamatuvar bir ila?tır ve farklı tedavi protokollerinde sisplatinle kombine olarak kullanılır (79). Uygulanan kombine tedavi sonucunda anti-t?moral etkinin ortaya ?ıktığı, hem in vivo hemde in vitro da yaşam s?resinin uzadığı g?sterilmiştir. Mezotelyoma h?crelerine piroksikam ve sisplatin uygulandığı takdirde h?cre d?ng?s? reg?lasyonunda meydana gelen d?zensizlik sonucunda apoptozun tetiklendiği g?sterilmiştir (80). PLGA (Poly-(D, L-lactic-coglycolic)acid), zamanından ?nce ila? degredasyonunu ?nleyen en ?nemli polimerdir. İlacın ortaya ?ıkabilecek yan etkilerini azaltarak ila? etkinliğini arttırır (81,82). Partik?l boyutu ve ila? serbestlenme oranı kontrol edilebilir. Yapılan diğer bir ?alışmada, sisplatin y?kl? PLGA nanopartik?llerinin mezotelyoma h?cre dizsi MSTO-211H h?crelerindeki etkinliği piroksikam ile kombinasyon halinde incelenmiştir. Mezotelyoma h?crelerinde piroksikam uygulanarak apoptoz tetiklenmiş, ardından sisplatin y?kl? PLGA uygulanmıştır. Daha sonra serbest ila? tedavi uygulaması ile karşılaştırılmıştır. ?alışma sonucunda, sisplatin y?kl? PLGA nanopartik?l ile birlikte piroksikam daha etkili sitotoksik etki g?stermiştir ve serbest ila? ile aynı molek?ler apoptotik etkiyi ind?klemiştir. Sisplatinin PLGA i?erisinden serbestlenmesi toksik yan etkinin azalmasına olanak sağlamıştır. Bu y?nden mezotelyoma tedavisinde yeni bir strateji olabileceği ?nerilmiştir? (83).

İn vivo olarak yapılan bir araştırmada, ksenograft farelerde malignant mezotelyoma modeli oluşturulmuş ve cerrahi m?dahalenin ardından paklitaksel y?klenmiş pH-duyarlı nanopartik?l etkinliği araştırılmıştır. Malignant mezotelyoma modeli oluşturmak i?in lusiferaz ile işaretlenmiş MSTO-211H insan mezotelyoma h?creleri fareye intraperitonal olarak enjekte edilmiştir. Enjeksiyondan 14 g?n sonra t?m?r dokuları uzaklaştırılarak abdominal b?lgeye serbest paklitaksel ve nanopartik?l i?erisine y?klenmiş paklitaksel uygulanmıştır. ?alışma sonucunda, cerrahi m?dahaleyi takiben nanopartik?l i?erisine y?klenmiş ilacın etkisinin mezotelyoma tedavisinde serbest ila? etkinliğinden daha fazla olduğu bildirilmiştir (84).

MPM dahil solid t?m?r tedavisinde platin bazlı ila?lar kullanılmaktadır. Genellikle farklı ila?larla kombine halde kullanılır. Yapılan bir faz ?alışmasında, cerrahi m?dahale uygulanamayan ve biyopsi sonucu evre III/IV olduğu g?sterilen MPM hastalarına doksorubisin y?kl? polietilen kaplı fosfolipid vezik?ller sisplatin ile birlikte uygulanmıştır. Bu araştırma sonucunda, cerrahi m?dahale uygulanamayan MPM hastaları i?in lipozomal-doksorubisin ile birlikte sisplatin tedavisinin kabul edilebilir toksisite g?sterdiği ve hastaların hayat kalitesini artırdığı b?ylece başarılı bir tedavi rejimi olabileceği ?nerilmiştir (85).

İla? taşınmasında nanotaşıyıcıların dezavantajları

İla? taşıma sistemlerinin bir?ok avantajı olmasına rağmen bazı dezavantajları da bulunmaktadır. Bu dezavantajlar arasında; hızlı topaklanma eğilimi, bazı zamanlarda hedef b?lgeye gitmeden ila? salımı yapma, suda ??z?nebilen molek?llerin y?klenmesindeki zorluk ve? bazı taşıma sistemlerinin ?retimindeki zorluk yer almaktadır (86,87,88,89). Literat?rde ila? y?klemede kullanılan KNT ile ilgili heyecan verici gelişmeler olmasına rağmen, sitotoksik etkilerinin g?sterildiği araştırmalar da vardır. Ancak bunlar daha az sayıdadır. İn vitro ?alışmalarda KNT'lere maruz bırakılan h?crelerin farklı derecelerde toksisite g?sterdiği tespit edilmiştir (90,91,92,93,94,95,96). Bununla beraber bu toksisitenin sadece konsantrasyona bağlı olmadığı; bunun yanı sıra KNT'lerin fiziksel şekli, aglomerasyon durumu ya da fonksiyonalizasyon derecesine bağlı olabildiği de rapor edilmiştir (90,91,92,93,94). KNT'lerin fare ve sı?anlara uygulandığı birka? ?alışmada, akciğer, karaciğer ya da dalak gibi maj?r organlarda KNT birikiminden kaynaklanan olumsuz etkiler g?r?lm?şt?r. Bu ?alışmalarda KNT toksisitesinin uygulanma yoluyla da ilgili olabildiği de rapor edilmektedir (97,98,99,100,101,102). KNT'lerin akciğer plevra dokusu ve mezotelyoma ?zerine etkisi hakkındaki in vivo, in vitro ve de novo ?alışmalar ise yok denecek kadar azdır (103).

Sonu?

Biyolojik sistemlerde nanoteknoloji uygulamaları, rejeneratif ve translasyonel medikalde yeni gelişmelere neden olabilecektir. Geleneksel ila? taşıma sistemleri, d?ş?k biyolojik uyumluluğa ve ??z?n?rl?ğe, toksisiteye ve hızlı par?alanmaya sahiptir. Gelecekte klinisyen ve araştırmacılar toksisite ve b?lgesel etkileri kontrol altına alarak "uyum ve zaman" ayarlaması ile ila?ların nanotaşıyıcılar aracılığıyla serbestlenmesini ve etkisini ortaya koyabilecektir. T?m kanser t?rlerinde olduğu gibi MPM tedavisinde de nanotaşıyıcı kullanımının, ila? etkinliğinin artırılması ve normal dokularda toksisitesinin azaltılması ile etkili alternatif bir y?ntem olarak kullanılma potansiyeline sahip olduğu a?ıktır.

KAYNAKLAR

  1. Robinson BW, Musk AW, Lake RA. Malignant mesothelioma. The Lancet 2005;366:397-408.
  2. Hodgson JT, McElvenny DM, Darnton AJ, Price MJ, Peto J. The expected burden of mesothelioma mortality in Great Britain from 2002 to 2050.Br J Cancer 2005;92:587-93.
  3. Metintaş M. Mezotelyoma ve T?rkiye'de asbest/erionite teması. Ankara: Rota Tıp Kitabevi, 2014.
  4. Herndon JE, Green MR, Chahinian AP, Corson JM, Suzuki Y, Vogelzang NJ. Factors predictive of survival among 337 patients with mesothelioma treated between 1984 and 1994 by the cancer and leukemia group B. Chest 1998;113:723-31.
  5. Baylin SB, Ohm JE. Epigenetic gene silencing in cancer-a mechanism for early oncogenic pathway addiction? Nat Rev Cancer 2006;6:107-16.
  6. Frank AL, Joshi TK. The global spread of asbestos. Ann Glob Health 2014;80:257-62.
  7. Robledo R, Mossman B. Cellular and molecular mechanisms of asbestos-induced fibrosis. J Cell Physiol 1999;180:158-66.
  8. Tanaka S, Choe N, Hemenway DR, Zhu S, Matalon S, Kagan E. Asbestos inhalation induces reactive nitrogen species and nitrotyrosine formation in the lungs and pleura of the rat. J Clin Invest 1998;102:445-54.
  9. Mossman BT, Churg A. Mechanisms in the pathogenesis of asbestosis and silicosis. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1666-80.
  10. Kindler HL, Karrison TG, Gandara DR, Lu C, Krug LM, Stevenson JP, et al. Multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized phase II trial of gemcitabine/cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with malignant mesothelioma. J Clin Oncol 2012;30:2509-15.
  11. Buikhuisen WA, Burgers JA, Vincent AD, Korse CM, van Klaveren RJ, Schramel FM, et al. Thalidomide versus active supportive care for maintenance in patients with malignant mesothelioma after first-line chemotherapy (NVALT 5): an open-label, multicentre, randomised phase 3 study. Lancet Oncol 2013;14:543-51.
  12. Ceresoli GL, Zucali PA. Anti-angiogenic therapies for malignant pleural mesothelioma. Expert Opin Investig Drugs 2012;21:833-44.
  13. Metintas M, Ak G, Parspour S, Yildirim H, Erginel S, Alatas F, et al. Local recurrence of tumor at sites of intervention in malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer 2008;61:255-61.
  14. Favoni RE, Florio T. Combined chemotherapy with cytotoxic and targeted compounds for the management of human malignant pleural mesothelioma. Trends Pharmacol Sci 2011;32:463-79.
  15. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, Denham C, Kaukel E, Ruffie P, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003;21:2636-44.
  16. van Meerbeeck JP, Gaafar R, Manegold C, Van Klaveren RJ, Van Marck EA, Vincent M, et al. Randomized phase III study of cisplatin with or without raltitrexed in patients with malignant pleural mesothelioma: an intergroup study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group and the National Cancer Institute of Canada. J Clin Oncol 2005;23:6881-9.
  17. Santoro A, O'Brien ME, Stahel RA, Nackaerts K, Baas P, Karthaus M, et al. Pemetrexed plus cisplatin or pemetrexed plus carboplatin for chemona?ve patients with malignant pleural mesothelioma: results of the International Expanded Access Program. J Thorac Oncol 2008;3:756-63.
  18. Federico R, Adolfo F, Giuseppe M, Lorenzo S, Martino DT, Anna C, et al. Phase II trial of neoadjuvant pemetrexed plus cisplatin followed by surgery and radiation in the treatment of pleural mesothelioma. BMC Cancer 2013;13:22.
  19. Krug LM, Kindler H, Calvert H, Manegold C, Tsao AS, Fennell D, et al. VANTAGE 014: vorinostat (V) in patients with advanced malignant pleural mesothelioma (MPM) who have failed prior pemetrexed and either cisplatin or carboplatin therapy: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur J Cancer 2011;47(Suppl 2):S2-S3.
  20. Garland LL, Ou SH, Moon J, Mack PC, Testa J, Tsao AS, et al. SWOG 0722: A phase II study of mTOR inhibitor everolimus (RAD001) in malignant pleural mesothelioma (MPM) ASCO meeting abstracts. J Clin Oncol 2012;30(Suppl, abstract 7083).
  21. Heister E, Neves V, Tilmaciu C, Lipert K, Beltran VS, Coley HM, et al. Triple functionalisation of single-walled carbon nanotubes with doxorubicin, a monoclonal antibody, and a fluorescent marker for targeted cancer therapy. CARBON 2009;47:2152-60.
  22. Jabr-Milane LS, van Vlerken LE, Yadav S, Amiji MM. Multi-functional nanocarriers to overcome tumor drug resistance. Cancer Treat Rev 2008;34:592-602.
  23. Mehra NK, Jain K, Jain NK. Pharmaceutical and biomedical applications of surface engineered carbon nanotubes. Drug Discov Today 2015;20:750-9.
  24. Zakaria AB, Picaud F, Rattier T, Pudlo M, Dufour F, Saviot L, et al. Nanovectorization of TRAIL with single wall carbon nanotubes enhances tumor cell killing. Nano Lett 2015;15:891-5.
  25. Estanqueiro M, Amaral MH, Concei??o J, Sousa Lobo JM. Nanotechnological carriers for cancer chemotherapy: the state of the art. Colloids Surf B Biointerfaces 2015;126:631-48.
  26. Madani SY, Naderi N, Dissanayake O, Tan A, Seifalian AM. A new era of cancer treatment: carbon nanotubes as drug delivery tools. Int J Nanomedicine 2011;6:2963-79.
  27. Bae Y, Kataoka K. Intelligent polymeric micelles from functional poly (ethylene glycol)-poly (amino acid) block copolymers. Adv Drug Deliv Rev 2009;61:768-84.
  28. Torchilin VP. Structure and design of polymeric surfactant-based drug delivery systems. J Control Release 2001;73:137-72.
  29. Tyrrell ZL, Shen Y, Radosz M. Fabrication of micellar nanoparticles for drug delivery through the self-assembly of block copolymers. Prog Polym Sci 2010;35:1128-43.
  30. Shuai X, Ai H, Nasongkla N, Kim S, Gao J. Micellar carriers based on block copolymers of poly(epsilon-caprolactone) and poly(ethylene glycol) for doxorubicin delivery. J Control Release 2004;98:415-26.
  31. Groneberg DA, Giersig M, Welte T, Pison U. Nanoparticle-based diagnosis and therapy. Curr Drug Targets 2006;7:643-8.
  32. Torchilin VP. Lipid-core micelles for targeted drug delivery. Curr Drug Deliv 2005;2:319-27.
  33. Tomalia DA, Baker H,? Dewald J, Hall M, Kallos G, Martin S, et al. A new class of polymers: starburst-dendritic macromolecules. Polymer Journal 1985;17:117-32.
  34. Newkome GR, Yao ZQ, Baker GR, Gupta VK. Micelles. Part 1. Cascade molecules: a new approach to micelles. J Org Chem 1985;50:2003-4.
  35. Gillies ER, Frechet JM. Dendrimers and dendritic polymers in drug delivery. Drug Discov Today 2005;10:35-43.
  36. Cheng Y, Xu Z, Ma M, Xu T. Dendrimers as drug carriers: applications in different routes of drug administration. J Pharm Sci 2008;97:123-43.
  37. Svenson S. Dendrimers as versatile platform in drug delivery applications. Eur J Pharm Biopharm 2009;71:445-62.
  38. Allen TM. Liposomes: opportunities in drug delivery. Drugs 1997;54(Suppl 4):8-14.
  39. Vemuri S, Rhodes C. Preparation and characterization of liposomes as therapeutic delivery systems: a review. Pharmaceutica Acta Helvetiae 1995;70:95-111.
  40. Sandip BT, Udupa N, Rao BSS, Uma Devi P. Thermosensitive liposomes and localised hyperthermia-an effective bimodality approach for tumour management. Indian Journal of Pharmacology 2000;32:214-20.
  41. Edwards KA, Baeumner AJ. Liposomes in analyses. Talanta 2006;68:1421-31.
  42. Pardeike J, Hommoss A, M?ller RH. Lipid nanoparticles (SLN, NLC) in cosmetic and pharmaceutical dermal products. Int J Pharm 2009;366:170-84.
  43. Muller RH, Mader K, Gohla S. Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery-a review of the state of the art. Eur J Pharm Biopharm 2000;50:161-77.
  44. Mukherjee S, Ray S, Thakur R. Solid lipid nanoparticles: a modern formulation approach in drug delivery system. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences 2009;71:349.
  45. Iijima S. Synthesis of carbon nanotubes. Nature 1991;354:56-8.
  46. Bandaru PR. Electrical properties and applications of carbon nanotube structures. J Nanosci Nanotechnol 2007;7:1239-67.
  47. Le Goff A, Holzinger M, Cosnier S. Enzymatic biosensors based on SWCNT-conducting polymer electrodes. Analyst 2011;136:1279-87.
  48. Prato M, Kostarelos K, Bianco A. Functionalized carbon nanotubes in drug design and discovery. Acc Chem Res 2007;41:60-8.
  49. Goldstein D, Nassar T, Lambert G, Kadouche J, Benita S. The design and evaluation of a novel targeted drug delivery system using cationic emulsion-antibody conjugates. J Control Release 2005;108:418-32.
  50. Lukyanov AN, Torchilin VP. Micelles from lipid derivatives of water-soluble polymers as delivery systems for poorly soluble drugs. Adv Drug Deliv Rev 2004;56:1273-89.
  51. Panyam J, Labhasetwar V. Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells and tissue. Adv Drug Deliv Rev 2003;55:329-47.
  52. Okuda T, Kawakami S, Akimoto N, Niidome T, Yamashita F, Hashida M. PEGylated lysine dendrimers for tumor-selective targeting after intravenous injection in tumor-bearing mice. J Control Release 2006;116:330-6.
  53. Merdan T, Kopecek J, Kissel T. Prospects for cationic polymers in gene and oligonucleotide therapy against cancer. Adv Drug Deliv Rev 2002;54:715-58.
  54. Park JW. Liposome-based drug delivery in breast cancer treatment. Breast Cancer Res 2002;4:95-9.
  55. Beg S, Rizwan M, Sheikh AM, Hasnain MS, Anwer K, Kohli K. Advancement in carbon nanotubes: basics, biomedical applications and toxicity. J Pharm Pharmacol 2011;63:141-63.
  56. Jin H, Heller DA, Strano MS. Single-particle tracking of endocytosis and exocytosis of single-walled carbon nanotubes in NIH-3T3 cells. Nano Lett 2008;8:1577-85.
  57. Chen J, Chen S, Zhao X, Kuznetsova LV, Wong SS, Ojima I. Functionalized single-walled carbon nanotubes as rationally designed vehicles for tumor-targeted drug delivery. J Am Chem Soc 2008;130:16778-85.
  58. Bhirde AA, Patel V, Gavard J, Zhang G, Sousa AA, Masedunskas A, et al. Targeted killing of cancer cells in vivo and in vitro with EGF-directed carbon nanotube-based drug delivery. ACS Nano 2009;3:307-16.
  59. Zhang X, Meng L, Lu Q, Fei Z, Dyson PJ. Targeted delivery and controlled release of doxorubicin to cancer cells using modified single wall carbon nanotubes. Biomaterials 2009;30:6041-7.
  60. Dhar S, Liu Z, Thomale J, Dai H, Lippard SJ. Targeted single-wall carbon nanotube-mediated Pt (IV) prodrug delivery using folate as a homing device. J Am Chem Soc 2008;130:11467-76.
  61. Liu Z, Sun X, Nakayama-Ratchford N, Dai H. Supramolecular chemistry on water-soluble carbon nanotubes for drug loading and delivery. ACS Nano 2007;1:50-6.
  62. Vladimir P. Multifunctional nanocarriers. Adv Drug Deliv Rev 2006;58:1532-55.
  63. Doijad RC, Manvi FV, Godhwani DM, Joseph R, Deshmukh NV. Formulation and targeting efficiency of cisplatin engineered solid lipid nanoparticles. Indian J Pharm Sci 2008;70:203-7.
  64. Wong HL, Rauth AM, Bendayan R, Manias JL, Ramaswamy M, Liu Z, et al. A new polymer-lipid hybrid nanoparticle system increases cytotoxicity of doxorubicin against multidrug-resistant human breast cancer cells. Pharm Res 2006;23:1574-85.
  65. Zhang P, Chen L, Zhang Z, Lin L, Li Y. Pharmacokinetics in rats and efficacy in murine ovarian cancer model for solid lipid nanoparticles loading docetaxel. J Nanosci Nanotechnol 2010;10:7541-4.
  66. Li R, Eun JS, Lee MK. Pharmacokinetics and biodistribution of paclitaxel loaded in pegylated solid lipid nanoparticles after intravenous administration. Arch Pharm Res 2011;34:331-7.
  67. Hatcher H, Planalp R, Cho J, Torti FM, Torti SV. Curcumin: from ancient medicine to current clinical trials. Cell Mol Life Sci 2008;65:1631-52.
  68. Banerjee M, Singh P, Panda D. Curcumin suppresses the dynamic instability of microtubules, activates the mitotic checkpoint and induces apoptosis in mcf‐ 7 cells. FEBS J 2010;277:3437-48.
  69. Balasubramanian S, Eckert RL. Curcumin suppresses AP1 transcription factor-dependent differentiation and activates apoptosis in human epidermal keratinocytes. J Biol Chem 2007;282:6707-15.
  70. Goel A, Kunnumakkara AB, Aggarwal BB. Curcumin as "Curecumin": from kitchen to clinic. Biochem Pharmacol 2008;75:787-809.
  71. Anand P, Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB. Bioavailability of curcumin: problems and promises. Mol Pharm 2007;4:807-18.
  72. Aggarwal BB, Sung B. Pharmacological basis for the role of curcumin in chronic diseases: an age-old spice with modern targets. Trends Pharmacol Sci 2009;30:85-94.
  73. Mayol L, Serri C, Menale C, Crispi S, Piccolo MT, Mita L, et al. Curcumin loaded PLGA?poloxamer blend nanoparticles induce cell cycle arrest in mesothelioma cells. Eur J Pharm Biopharm 2015;93:37-45.
  74. Goudar RK. Review of pemetrexed in combination with cisplatin for the treatment of malignant pleural mesothelioma. Ther Clin Risk Manag 2008;4:205-11.
  75. Manegold C, Schmid-Bindert G, Pilz LR. Pemetrexed for the treatment of non-small-cell lung cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2009;9:1195-209.
  76. Misset JL, Gamelin E, Campone M, Delaloge S, Latz JE, Bozec L, et al. Phase I and pharmacokinetic study of the multitargeted antifolate pemetrexed in combination with oxaliplatin in patients with advanced solid tumors. Ann Oncol 2004;15:1123-9.
  77. Schultz RM. Preclinical development of Alimta? (Pemetrexed, LY231514), a multitargeted antifolate. Prog Drug Res 2005;63:275-300.
  78. Essam Eldin N, Elnahas HM, Mahdy MA, Ishida T. Liposomal pemetrexed: formulation, characterization and in vitro cytotoxicity studies for effective management of malignant pleural mesothelioma. Biol Pharm Bull 2015;38:461-9.
  79. Spugnini EP, Cardillo I, Verdina A, Crispi S, Saviozzi S, Calogero R, et al. Piroxicam and cisplatin in a mouse model of peritoneal mesothelioma. Clin Cancer Res 2006;12:6133-43.
  80. Baldi A, Piccolo MT, Boccellino MR, Donizetti A, Cardillo I, La Porta R, et al. Apoptosis induced by piroxicam plus cisplatin combined treatment is triggered by p21 in mesothelioma. PLoS One 2011;6:e23569.
  81. Dong Y, Feng SS. Poly (D, L-lactide-co-glycolide)(PLGA) nanoparticles prepared by high pressure homogenization for paclitaxel chemotherapy. Int J Pharm 2007;342:208-14.
  82. Grama C, Ankola D, Kumar MR. Poly (lactide-co-glycolide) nanoparticles for peroral delivery of bioactives. Curr Opin Colloid Int Sci 2011;16:238-45.
  83. Menale C, Piccolo MT, Favicchia I, Aruta MG, Baldi A, Nicolucci C, et al. Efficacy of piroxicam plus cisplatin-loaded PLGA nanoparticles in Inducing apoptosis in mesothelioma cells. Pharm Res 2015;32:362-74.
  84. Schulz MD, Zubris KA, Wade JE, Padera RF, Xu X, Grinstaff MW, et al. Paclitaxel-loaded expansile nanoparticles in a multimodal treatment model of malignant mesothelioma. Ann Thorac Surg 2011;92:2007-14.
  85. Arrieta ?, Medina LA, Estrada-Lobato E, Hern?ndez-Pedro N, Villanueva-Rodr?guez G, Mart?nez-Barrera L, et al. First-line chemotherapy with liposomal doxorubicin plus cisplatin for patients with advanced malignant pleural mesothelioma: phase II trial. Br J Cancer 2012;106:1027-32.
  86. Garud A, Singh D, Garud N. Solid lipid nanoparticles (SLN): method, characterization and applications. Int Curr Pharm J 2012;1:384-93.
  87. Wilczewska AZ, Niemirowicz K, Markiewicz KH, Car H. Nanoparticles as drug delivery systems. Pharmacol Rep 2012;64:1020-37.
  88. Drbohlavova J, Chomoucka J, Adam V, Ryvolova M, Eckschlager T, Hubalek J, et al. Nanocarriers for anticancer drugs-new trends in nanomedicine. Curr Drug Metab 2013;14:547-64.
  89. Kushwaha SKS, Ghoshal S, Rai AK, Singh S. Carbon nanotubes as a novel drug delivery system for anticancer therapy: a review. Braz J Pharm Sci 2013;49:629-43.
  90. Ji SR, Liu C, Zhang B, Yang F, Xu J, Long J, et al. Carbon nanotubes in cancer diagnosis and therapy. Biochim Biophys Acta 2010;1806:29-35.
  91. Bottini M, Bruckner S, Nika K, Bottini N, Bellucci S, Magrini A, et al. Multi-walled carbon nanotubes induce T lymphocyte apoptosis. Toxicol Lett 2006;160:121-6.
  92. Sayes CM, Liang F, Hudson JL, Mendez J, Guo W, Beach JM, et al. Functionalization density dependence of single-walled carbon nanotubes cytotoxicity in vitro. Toxicol Lett 2006;161:135-42.
  93. Wick P, Manser P, Limbach LK, Dettlaff-Weglikowska U, Krumeich F, Roth S, et al. The degree and kind of agglomeration affect carbon nanotube cytotoxicity. Toxicol Lett 2007;168:121-31.
  94. Prylutska SV, Grynyuk II, Matyshevska OP, Yashchuk VM, Prylutskyy YI, Ritter U, et al. Estimation of multi-walled carbon nanotubes toxicity in vitro. Physica E: Low-dimensional Systems and Nanostructures 2008;40:2565-9.
  95. Cheng C, M?ller KH, Koziol KK, Skepper JN, Midgley PA, Welland ME, et al. Toxicity and imaging of multi-walled carbon nanotubes in human macrophage cells. Biomaterials 2009;30:4152-60.
  96. Simon-Deckers A, Gouget B, Mayne-L'hermite M, Herlin-Boime N, Reynaud C, Carri?re M. In vitro investigation of oxide nanoparticle and carbon nanotube toxicity and intracellular accumulation in A549 human pneumocytes. Toxicology 2008;253:137-46.
  97. Tabet L, Bussy C, Amara N, Setyan A, Grodet A, Rossi MJ, et al. Adverse effects of industrial multiwalled carbon nanotubes on human pulmonary cells. J Toxicol Environ Health A 2009;72:60-73.
  98. Lindberg HK, Falck GC, Singh R, Suhonen S, J?rventaus H, Vanhala E, et al. Genotoxicity of short single-wall and multi-wall carbon nanotubes in human bronchial epithelial and mesothelial cells in vitro. Toxicology 2013;313:24-37.
  99. Muller J, Huaux F, Moreau N, Misson P, Heilier JF, Delos M, et al. Respiratory toxicity of multi-wall carbon nanotubes. Toxicol Appl Pharmacol 2005;207:221-31.
  100. Yang ST, Wang X, Jia G, Gu Y, Wang T, Nie H, et al. Long-term accumulation and low toxicity of single-walled carbon nanotubes in intravenously exposed mice. Toxicol Lett 2008;181:182-9.
  101. Miyawaki J, Yudasaka M, Azami T, Kubo Y, Iijima S. Toxicity of single-walled carbon nanohorns. ACS Nano 2008;2:213-26.
  102. Schipper ML, Nakayama-Ratchford N, Davis CR, Kam NW, Chu P, Liu Z, et al. A pilot toxicology study of single-walled carbon nanotubes in a small sample of mice. Nat Nanotechnol 2008;3:216-21.
  103. Suzuki M, Piao CQ, Zhao YL, Hei TK. Karyotype analysis of tumorigenic human bronchial epithelial cells transformed by chrysolite asbestos using chemically induced premature chromosome condensation technique. Int J Mol Med 2001;8:43-7.

Yazışma Adresi (Address for Correspondence)

Dr. Didem TURGUT COŞAN

Eskişehir Osmangazi ?niversitesi,

Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı,

ESKİŞEHİR - TURKEY

e-mail: dcosan@gmail.com

Yazdır