Yazdır

DERLEME
REVIEW

Doi: 10.5578/tt.8975
Tuberk Toraks 2015;63(2):111-131

Geliş Tarihi/Received: 01.02.2015 • Kabul Ediliş Tarihi/Accepted: 04.02.2015

KOAH ve astımda atak

Nurhayat YILDIRIM1, Tunçalp DEMİR1, Bilun GEMİCİOĞLU1, Esen KIYAN2, Kıvılcım OĞUZÜLGEN3, Mehmet POLATLI4, Sevgi SARYAL5, Abdullah SAYINER6, Arzu YORGANCIOĞLU7, Sevim BAVBEK8, Gülfem E. ÇELİK8, Hakan GÜNEN9, Dilşad MUNGAN8, Elif ŞEN5, Haluk TÜRKTAŞ3, Füsun YILDIZ10


1 İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye

1 Department of Chest Diseases, Faculty of Cerrahpasa Medicine, Istanbul University, Istanbul, Turkey

2 İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye

2 Department of Chest Diseases, Faculty of Istanbul Medicine, Istanbul University, Istanbul, Turkey

3 Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye

3 Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Gazi University, Ankara, Turkey

4 Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Aydın, Türkiye

4 Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Adnan Menderes University, Aydin, Turkey

5 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye

5 Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Ankara University, Ankara, Turkey

6 Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmir, Türkiye

6 Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Ege University, Izmir, Turkey

7 Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Manisa, Türkiye

7 Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Celal Bayar University, Manisa, Turkey

8 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İmmünoloji ve Allerji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye

8 Division of Allergy and Immunology, Faculty of Medicine, Ankara University, Ankara, Turkey

9 Sürreyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi, Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Kliniği,

İstanbul, Türkiye

9 Clinic of Chest Diseases, Sureyyapasa Chest Diseases and Chest Surgery Training and Research Hospital,

Istanbul, Turkey

10 Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Kocaeli, Türkiye

10 Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Kocaeli University, Kocaeli, Turkey

ÖZET

KOAH ve astımda atak

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve astım, ataklarla seyreden hava yollarının hastalıklarıdır. Ataklar her iki hastalıkta da hastalığın doğal seyrini etkilemektedir. KOAH atakları infeksiyonlar ve infeksiyon dışı nedenlere bağlı olarak gelişebilir. İnfeksiyon dışı nedenler; başlıca çevresel faktörler (iç ve dış ortam hava kirliliği, mevsimsel değişiklikler), kardiyovasküler hastalıklar, astım-KOAH "overlap" sendrom varlığı, KOAH-obstrüktif uyku apne "overlap" sendrom varlığı, pulmoner emboli, gastro-özefageal reflü, anksiyete-depresyon, pulmoner hipertansiyon olması gibi diğer faktörlerdir. Astım atakları, tetikleyen etkenlere maruziyet, viral infeksiyonlar, tedavinin hasta veya hekim tarafından aksatılması veya yetersiz verilmesi ile ortaya çıkar. Sigaranın bırakılması, infeksiyonların önlenmesi, uzun etkili antikolinerjik, uzun etkili –2 agonist, inhaler kortikosteroidler, fosfodiesteraz-4 inhibitörleri, mukolitikler, profilaktik antibiyotikler KOAH akut ataklarının önlenmesinde etkili olabilir. Astımda tetikleyen allerjen, viral infeksiyonlardan korunma, mesleki ajanlar, çevre kirliliğinden sakınma, komorbit hastalıkların tedavisi ile atak oranlarında azalmalar sağlanabilmektedir. Etkin tedaviler verilmesi; inhaler steroidler ve kombine tedaviler atakların önlenmesinde en etkin tedavi ajanlarıdır. Hasta eğitimi ve hasta ile işbirliği; etkin bir tedavi verilerek hastaya düzgün tedavisinin kullanımının gereği, inhaler tekniği öğretilmeli ve eline yazılı eylem planı verilerek yakınmaları başlayınca yapması gerekenler yazılarak aktarılmalıdır. KOAH ve astım atak tedavisinin temeli yoğun bir bronkodilatör tedavidir. Buna paralel olarak, atakta yangıya yönelik steroid tedavileri de, hastanın durumuna göre, devreye sokulur. Ayrıca atağa neden olan soruna (infeksiyon, hava kirliliği, emboli vb.) özgül tedavi ve uygulanmalıdır.

Anahtar kelimeler: Atak, KOAH, astım

SUMMARY

Acute exacerbation in COPD and asthma

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma are airway diseases with acute exacerbations. Natural course of both disease are affected by exacerbations. COPD exacerbations may be caused by infections and other causes; indoor and outdoor pollution, cardiovascular diseases, asthma-COPD overlap syndrome, COPD- obstructive sleep apnea syndrome, pulmonary embolism, gastro-oesophageal reflux, anxiety-depression, pulmonary hypertension. Exposure to triggering factors, viral infections, treatment insufficiency may cause asthma exacerbations. Smoking cessations, prevention of infections, long-acting anticholinergics, long-acting 2 agonists, inhaled corticosteroids, phosphodiesterase-4 inhibitors, mucolytics, prophilactic antibiotics can be effective on the prevention of COPD exacerbations. Asthma exacerbations may be decreased by the avoidance of allergens, viral infections, occupational exposures, airpollution, treatment of comorbid diseases. Effective treatment of asthma is required to prevent asthma exacerbations. Inhaled steroids and combined treatments are the most effective preventive therapy for exacerbations. Patient education and cooperation is an element of the preventive measures for asthma attacks. Compliance to therapy, inhalation techniques, written asthma plans are required. The essential of COPD and asthma exacerbation treatment is bronchodilator therapy. Steroids are also implemented to the therapy, targeting the inflammation. Specific treatments of the cause (infection, airpollution, pulmonary embolism etc.) should be administered.

Key words: Exacerbation, COPD, asthma

GİRİŞ

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve astım ataklarla seyreden hava yollarının hastalıklarıdır. Ataklar her iki hastalıkta da hastalığın doğal seyrini etkilemektedir.

Son GOLD strateji raporunda KOAH'ın değerlendirilmesinde ataklara ayrı bir önem verilmiştir. Raporda "Ataklar ve komorbiditelerin KOAH'ta ağırlığı belirleyen en önemli etkenler" olduğu belirtilmiştir. Ataklar solunum fonksiyonlarındaki kaybı hızlandırdığı, yaşam kalitesini bozduğu ve mortaliteyi arttırdığı için atakların değerlendirilmesi hastalığın kötü gidişatının belirlenmesiyle aynı anlama gelmektedir (1). GOLD'a göre yeni KOAH evrelemesi de temel olarak risk ve semptomların belirlenmesi üzerine kurgulanmıştır. Bu değerlendirmede risk analizi solunum fonksiyonlarına göre ya da atak sayısına göre yapılmaktadır. Hastanın son yılda hiç atak geçirmemesi ya da hastaneye yatış gerektirmeyen bir atak geçirmesi düşük risk, iki ve daha fazla atak geçirmesi ya da hastaneye yatış gerektiren en az bir atak geçirmesi ise yüksek risk olarak kabul edilmektedir. 2014 strateji rapou tedavi hedefleri içinde atakların önlenmesi ve tedavisini saymaktadır (1).

Astımda da tedavi hedefi atakların önlenmesidir. Astım rehberleri atakları, kontrolün bozulmasından ayırmaktadır.

Bu yazıda atak başlığı bulunsa da alevlenme, akut astım, akut KOAH atağı şeklinde isimlendirmeleri aynı anlamda kullanılmaktadır. Bu durum pek çok dilde görülmektedir. İngilizcede "attack, exacerbation, acute severe asthma, acute COPD exacerbation, flare-up, episode,..." şeklinde farklı terminolojilerle anlatılmaktadır. Bu metinde atak terimi kullanılması tercih edilmiştir.

ATAK TANIMI

KOAH

KOAH atak tanımında biri "semptom temeline dayanan", diğeri semptomla birlikte atak nedeniyle hastaya uygulanan tedavi veya hastaneye yatış şeklinde "olaya dayanan" iki farklı yaklaşım öne sürülmüştür (2). Semptomatik tanımlamada "solunum semptomlarında tıbbi tedavi gerektirecek boyutta kötüleşmenin olması" ve daha sonra öne sürülen olaya dayalı atak tanımında "hastanın stabil durumunda günlük olağan değişikliklerin ötesinde ve hastanın altta yatan KOAH tedavisine ek tedavi gerektiren akut gelişen olaylar" temel alınmaktadır (2).

GOLD 2014 strateji raporunda, KOAH atak hastanın solunumsal semptomlarında günlük olağan değişikliklerin ötesinde ve tedavide değişiklik gerektirecek boyutta kötüleşme ile karakterize akut olay olarak tanımlanmıştır (1). Fakat bu tanımlama, spirometri dikkate alınmadığında veya gerçek atak olmadığında birçok hastanın risk grubunda yoğunlaşacağı düşüncesi nedeniyle tartışmaya açıktır. Diğer bir problem, bu tanımın kanıta dayalı çalışmalarda henüz yer almamış olmasıdır.

Astım

Türk Toraks Derneği 2014 Astım Tanı ve Tedavi Rehberinde astım atağı "Astımlı hastalarda ilerleyen nefes darlığı, öksürük, hırıltılı/hışıltılı solunum, solunum güçlüğü ya da göğüste tıkanıklık gibi yakınmaların ortaya çıkması ve bunlara FEV1, PEF azalması gibi solunum fonksiyonlarında bozulmaların eşlik etmesi" şeklinde tanımlanmıştır (1). ERS-ATS 2009 ortak raporunda "Hastanın ek tedavi ihtiyacı olacak kadar semptom artma dönemleri" şeklinde belirtilmiştir (3). Fransa'dan bir grup yazar tarafından ise "Astım hastasının klinik kontrol kriterlerinde ve fonksiyonel verilerinde bazale dönmeksizin iki gün boyunca bozulma olması ve tedavi gerektiren durum" astım atağı olarak tanımlanmıştır (4). GINA Rehberinde "Astımlı hastada nefes darlığı, öksürük, hırıltılı solunum, göğüste baskı hissi gibi yakınmalarının ilerleyen artışı ve solunum fonksiyonlarında ilerleyen azalmalar olup, hastalığın gidişinde bozulma saptanması ile tedavi değişikliği gerektiren durum" astım atağı olarak tanımlanmıştır (5).

ATAK KRİTERLERİ

KOAH

Bugüne kadar KOAH'ta atak varlığını ve ağırlığını ortaya koyan yeterli duyarlılık ve özgüllüğe sahip belirlenmiş ideal bir biyolojik belirteç tanımlanmamıştır. Temel atak semptomları ile birlikte değerlendirildiğinde 36 biyolojik belirteç arasında CRP'nin KOAH alevlenmelerini doğrulamada diğerlerine göre daha etkili olduğu görülmüştür (6). Serum CRP seviyesi > 3 mg/L olan KOAH olgularında, hastaneye yatış ve ölümlerin CRP seviyesi < 3mg/L olanlardan yüksek bulunması atak şiddeti konusunda bilgi verebileceğini düşündürmektedir (7).

Prokalsitonin pahalı bir yöntem olmakla birlikte, serum düzeyi bakteriyel nedenlere bağlı ataklarda arttığı için viral nedenlerden ayırt etme ve antibiyotik kararında yararlı olabilir. 2012'de Cochrane meta-analizinde, KOAH ataklarının da dahil edildiği akut solunum infeksiyonlarında prokalsitonin kullanıldığında mortalite veya tedavi başarısızlığında artış olmadan antibiyotik kullanımında azalma olduğu bildirilmiştir (8).

Önceden atak öyküsü olmasa bile CRP, fibrinojen ve lökosit sayısının arttığı hastalarda, atak riskinin yüksek olduğu bildirilmiştir (9). Son yıllarda yapılmış çalışmalarda, KOAH atak ağırlığının değerlendirilmesinde fibrinojen ve mikroalbuminürinin önemli olabileceği ileri sürülmüştür (10-13). Stabil ancak duyarlı durumdaki hastada tetikleyicilerle havayolu mikrobiyomu değişerek atak semptomları ortaya çıkmaktadır (14). Her atak gelecek ataklar için havayollarını daha duyarlı hale getirdiğinden, atak sıklığı ve şiddeti giderek artmaktadır (15). Faktör ve küme analizleri ile klinik fenotipleri öngören en önemli biyolojik belirteçlerin bakteriyel olaylarda balgamda IL-1b, virüs ilişkili olaylarda kanda CXCL10 (IP-10), eozinofilik ataklarda periferik kan eozinofilisi olduğu bildirilmiştir (16).

Astım

Astım ataklarında kriterler semptom skoru (gündüz ve gece), PEF veya FEV1'de düşme, PEF variabilitesinde artma, kısa etkili beta 2 kullanımı ve acile başvuru olması ve hastane yatışıdır (3). Bazı rehber ve derlemelerde ise daha geniş genel görünüm ve fizik muayene bulgularını da içeren ağırlığa göre değişen tanımlamalar yapılmıştır (4,5,17-19).

ATAK SINIFLANMASI

KOAH

Semptomlara göre atak sınıflaması; KOAH'ta Anthonisen sınıflaması nefes darlığı, balgam miktarı ve balgam pürülansındaki artış şeklinde üç temel özelliği dikkate alır. Ciddi ataklarda nefes darlığı, balgam miktarı ve balgam pürülansında artış şeklinde üç temel özellik varken (Grup 1), orta derecede bir atakta (Grup 2) bunlardan ikisi yer alır. Hafif bir atakta (Grup 3) ise, bu üç özellikten birine eşlik eden, yakın zamanda üst solunum yolu infeksiyonu veya ateş veya "hışıltılı solunum, öksürük, solunum hızı veya nabız hızında artma" gibi özelliklerden en az biri söz konusudur (20,21).

Ek tedavi gereksinimine göre atak sınıflaması: Hafif (mevcut ilaçlarının kullanımında artış), orta (atak sırasında antibiyotik ve/veya sistemik steroid kullanımı) ve ciddi KOAH atakları (hastaneye yatış gerektiren atak) olarak sınıflandırılmaktadır.

Atak sıklığına göre: Hastalık ilerlediğinde ataklar daha sık ve şiddetli olmakta ve atak sıklığı, KOAH'lı hastanın yaşam kalitesinin daha da düşmesi ile sonuçlanmaktadır. Bununla birlikte, benzer hava akımı kısıtlılığı olan hastalarda atak sıklığı bireyler arasında farklılık göstermektedir. Gerçekten de bazı hastalarda solunum fonksiyonlarından bağımsız olarak atak sıklığının daha fazla olması (≥ 2 atak/yıl, evre 2 KOAH) ve gelecek atakları öngören en önemli belirleyici kriterin önceki atak öyküsü olması nedeniyle bu grup hastalar "sık ataklı fenotip" olarak tanımlanmıştır (22).

Astım

Astım atakları çeşitli şekilde sınıflanabilirler.

Gelişim süresine göre: Astım atakları hızlı gelişen ve yavaş gelişen olarak ikiye ayrılabilir. Hızlı gelişen ataklar birkaç saatte en üst seviyeye varır. Bunlarda CD8 lenfosit ve nötrofil hakimiyeti söz konusudur (23). Esas sorun inflamasyon kadar düz kas kasılmasının varlığıdır. Yavaş gelişenler birkaç gün içinde, ortalama 3-7 günde en üst seviyeye gelip, yine bu sürelerde düzelir. Bunlarda CD4 lenfosit ve eozinofil hakimiyeti vardır (23).

Atak sıklığına göre: Yılda ≥ 2 atak geçiren hastalar sık atak geçiren fenotip olarak sınıflandırılmıştır (24).

Atak zamanına göre: BIOAIR çalışmasında üç grup ortaya konmuştur. İlkbahar ataklılar: Nisan, Mayıs, Haziran döneminde, yılda bir veya daha fazla atak geçirenler; Sonbahar ataklılar: Ekim, Kasım, Aralık döneminde, yılda bir veya daha fazla atak geçirenler; Mevsimsiz ataklılar: Önceki belirtilen aylar dışında yılda minimum bir atak geçirenler şeklindedir (24).

Ağırlığına göre ataklar: ERS/ATS ortak raporunda çalışmalarda atak kavramının sadece orta ve ağır atakları tanımladığı vurgulanarak, ağır-ciddi atakların; en az 3 gün sistemik kortikosteroid gerektiren veya kortikosteroid verilerek hospitalizasyon ve acil başvurusu oluşturan, orta atakların ise en az iki gün süreyle semptom ve/veya akciğer fonksiyonlarında kötüleşme, kurtarıcı ilaç ihtiyacında artışa neden olan ama kortikosteroid başlama ve/veya hastaneye başvurma gerektirmeyen olarak tanımları yapılmıştır (3). TTD 2014 ağırlığına göre atak sınıflaması ise Tablo 1'de gösterilmiştir.


Tablo 1

GINA 2014 rehberinde ataklar şiddetine göre, hafif-orta ve ağır olarak ikiye ayrılmıştır. TTD rehberindeki orta ve ağır atak tanımları GINA rehberi tanımları ile örtüşmektedir.

Özel terminolojili ataklar:

"Status astmaticus"; yirmi dört saatten uzun süren, ağır, hayatı tehdit eden astım ataklarının genel terminolojisi olarak kullanılmıştır, hızlı etkili beta agonistlere cevapsız, yoğun mukus artışı saptanan, hızlı veya yavaş başlayabilen ataklardır (25-27).

"Brittle" astım; sıklığı %0.05 olarak verilmektedir. Tip1; 1500 µg ve üstü inhale kortikosteroid (IKS) tedavisine rağmen en az 150 günün yarısında %40'dan fazla PEF variabilitesi olması, Tip 2; öncesinde, tetikleyen bulunmaması ve normal solunum fonksiyonları olmasına rağmen üç saat içinde gelişen ani ağır atak ile karakterizedir (28).

Neredeyse ölümcül ataklar; yoğun bakımda tedavi edilen, intübasyon gerektiren, hiperkarbik, asidemik özelliklere sahip ataklardır (29). Olguların üçte biri hızlı gelişen (Ani asfiksik astım) tipindedir, 2/3 olguda yavaş gelişen atak görülür (29).

Fatal (ölümcül) astım atağı; ani, dakikalar içinde ölümle sonuçlanan ataklardır. Bunların erişkinlerde %13'ünün hafif, %22'sinin orta ve %6'sının ağır astım olguları olduğu gözlenirken, çocuklarda %23'ü hafif, %41'i orta ve % 36'sı ağır olgu olarak bildirilmiştir (25,30).

ATAKLARIN ÖNGÖRÜLMESİ

KOAH ve astımın güncel kontrolünün sağlanması, semptomların azaltılması ve gelecek risklerin önlenmesi KOAH ve astım tedavisinin ana hedefleridir.  Astımda güncel kontrolün sağlanmasıyla, bileşenleri "kötüleşme, solunum fonksiyon kaybı, ataklar, mortalite ve ilaç yan etkileri" olan gelecek risklerin de önleneceği kabul edilirken, KOAH'ta semptomların ve gelecek risklerin azaltılabileceği kabul edilmektedir.

KOAH

Bir önceki yıl atak geçirmiş olmak, özellikle iki ve daha fazla atak geçirmiş olmak veya atak nedeniyle bir kez hastaneye yatış öyküsü tanımlamak KOAH olgularında gelecek riskleri artırmakta ve atak geçirme ihtimalini yükseltmektedir (1,31).

KOAH'a eşlik eden hastalık olması halinde, ataklar sırasında eşlik eden hastalığın ve KOAH'ın klinik durumunu kötüleştirebilir. Örneğin atak kalp yetersizliğini, kalp yetersizliği de dispne düzeyini artırarak atağı ağırlaştırabilir. Komorbiditelerin olduğu özellikle kardiovasküler komorbiditelerin olduğu, hastalarda ataklar daha sıktır.

KOAH'nın ileri evrelerinde ataklar sıktır. Ancak ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints) çalışmasında da gözlendiği gibi orta KOAH olgularında da atak ve sık ataklar gözlenebilir. Tüm GOLD evrelerinde gözlenebilen bu fenotip, ECLIPSE çalışmasında Evre 2 hastalarda %22 oranında bildirilmiştir (22,31).

ECLIPSE çalışmasının çoklu varyans analizinde, önceki atak öyküsü ve hastalık şiddeti dışında gastroözofageal reflü, lökosit sayısında yükseklik de sık ataklar ile ilişkili bulunmuştur (31).

Hava akımı kısıtlılığı şiddetinden bağımsız olarak, amfizemin ağırlığı ve hava yolu duvar kalınlığı da sık atak açısından önemlidir. Segmental hava yolu duvar kalınlığı 1 mm arttığında atak sıklığı 1.84 kat, akciğerlerinde %35 ve daha fazla amfizem olanlarda amfizem oranı %5 arttığında 1.18 kat artmaktadır (32).

Semptomların günlük kartlarla takip edildiği olgularda KOAH atağı geçiren hastaların yarısının tedavi için doktora başvurmadığı, üstelik bildirilmemiş bu atakların hastanın sağlık durumu üzerine olumsuz etkilerinin olduğu kaydedilmiştir (33). Bu nedenle atak tanısı ve değerlendirilmesinde EXACT (Exacerbations of Chronic Pulmonary Disease Tool) veya KOAH değerlendirme testi (COPD Assessment Test-CAT) gibi araçların kullanılması önerilmektedir (34,35). EXACT skorları ile solunum fonksiyonları, atak süresi ve sistemik inflamasyonla tanımlanan atak şiddeti arasında anlamlı korelasyon bulunduğu, tedavi gereksinimi olan ve olmayan ataklarda aynı derecede duyarlı olduğu, buna karşılık, atakların başlangıcının tanımlanması ve sıklığının belirlenmesinde net sonuçlar olmadığı saptanmıştır (34).

CAT skoruyla semptomlardaki düzelmenin birbiriyle uyumlu olduğu gözlenmiş, atak süresi ve solunum fonksiyonlarındaki değişmelerle CAT skorları arasında anlamlı korelasyon olması CAT skorunun atak şiddetini yansıtabileceğini düşündürmüştür (35).

KOAH ve pnömoni olan hastalarda DECAF (Dispne, Eozinopeni, Konsolidasyon, Asidemi ve Atriyal fibrilasyon) skorunun mortaliteyi CURB-65 skoruna göre daha doğru öngörebildiği gözlenmiştir (36).

CODEX (Comorbidite, Obstrüksiyon, Dispne, EXaserbasyon) indeksi 3. ay ve 1. yılda hastaneye yeniden yatış ve mortalite ile anlamlı korelasyon göstermiştir (37).

Astım

Güncel astım kontrolünün bileşenlerinin her birindeki kötüleşme astım atakları için haberci olabilmektedir (19). Bileşenler; semptomlar, kurtarıcı kullanımı, aktivite kısıtlanması ve solunum fonksiyon testleridir. Bunları değerlendiren, astım ataklarının öngörülmesinde yararlı olabilecek faktörler arasında kontrol/semptom anketleri, hava yolu obstrüksiyonunun ağırlığı, FEV1 değeri ve yakın tarihte geçirilen ataklar sayılabilir. Balgam eozinofilisi, ekshale solukta nitrik oksit ölçümü (FENO) ise atakları öngörmede kullanılan noninvaziv, objektif belirteçlerdir (38).

Onbin dörtyüz yirmi sekiz astımlı hastanın, anket sonuçlarına göre takipte acil başvuru oranlarının; ilk değerlendirmede astımı kontrol altında olmayanlarda %59, tam kontrol altında olanlarda %15 olduğu gösterilmiştir (39). Son bir ay içinde astım nedenli hastane yatışlarının; astımı kontrol altında olmayan hastalarda [Astım Kontrol Testi, (AKT) < 20] astımı kontrol altında olanlara (AKT ≥ 20) göre anlamlı olarak yüksek olduğu gösterilmiştir (40). Başlangıç AKT değeri > 15 olan hastalarda, astım tedavisine rağmen takipteki 6 ay içinde ACQ değeri daha düşük olan hastalara göre daha fazla atak gözlenmiştir. Üstelik bu çalışmada ACQ değeri azaldıkça atak sıklığının da azaldığı gösterilmiştir (41).

On iki aylık prospektif bir kohortta ise astımı kontrol altında olmayan hastalarda kontrol altında olanlara göre atak geçirme olasılığının 3.6 kat, plansız doktor vizitlerinin 8 kat, acil servis başvurularının 20 kat fazla olduğu gösterilmiştir (42). Üç yüz yetmiş astımlı hastanın dahil edildiği başka bir araştırmada, FENO ve FEV1 ile karşılaştırıldığında AKT'ndeki düşüklüğün gelecek altı aydaki astım atağı ve acil servis başvurularını öngörmede en duyarlı parametre olduğu gösterilmiştir (43). Bazı araştırmacılar astım kontrol değerlendirmesinin başka objektif verilerle beraber kullanımının atağı öngörmede daha etkin olduğunu belirtmektedirler. Tek başına AKT kullanılması ile (AKT ≤ 23) atağı öngörme olasılığı %60.3 iken, AKT ≤ 23 ile beraber FEV1 ≤ %91.8 alındığında olasılığın %85'e çıktığı gösterilmiştir (38). Semptom skorları ile beraber tepe akım hızı takibi yapan hastalarda bu değerin belirlenen eşiğin altına düşmesinin de atakları öngörmede anlamlı olduğu gösterilmiştir (44).

Sık kullanılan kurtarıcı ilaçlar astımın kontrol altında olmadığının belirteçlerinden biridir. Doğal olarak bu hastalarda atak riski yüksektir. Bu amaçla yapılan bir araştırmada çocuklarda yılda üç, erişkinlerde yılda iki kanister kısa etkili beta agonist kullanımının her iki grupta da daha az kullananlarla karşılaştırıldığında hospitalizasyon ve acil servis başvurularını yaklaşık iki kat arttırdığı görülmüştür (45). Üstelik atak riskindeki bu artış hastanın aldığı kontrol edici tedavinin yoğunluğundan bağımsızdır ve rahatlatıcı ilaç kullanım sıklığı arttıkça atak riski de artmaktadır (46).

Hastanın inhale steroide uyumunun da atakları öngörmede yararlı olduğu gösterilmiştir. Bir yıl boyunca kullanılan kontrol edici ilaçların, rahatlatıcı ilaçların yarısından az olmasının da atak riskini öngören bir parametre olduğu gösterilmiştir (47).

FENO değerleri yüksek olan hastaların astım atağı için riskli oldukları gösterilmiştir. Erişkinlerde 50, çocuklarda 35 ppb üzeri ölçümlerin hastanın mevcut klinik durumdan bağımsız olarak artmış atak riskini veya klinik kötüleşme olasılığı yansıttığı kabul edilmektedir (48). Üç yüz dört astımlı olguda FENO değerinin beklenenin üç katı olmasının SFT ve AKT'den bağımsız olarak atak geçirecek hastaları öngörmede değerli olduğu gösterilmiştir. Özellikle persistan atopik ve sigara içmeyen hastalarda FENO ölçümünün kontrolsüz astımı öngörmede klinik olarak kullanılabileceği düşünülmektedir (49).

FENO'nun SFT ile beraber değerlendirildiği 53 astım hastasının 18 ay boyunca takip edildiği başka bir çalışmada ise olgularda gelişen atakların %92'si başlangıç FEV1 < %76; %59'u FeNO > 28 ppb olan olgularda görülmüş. Bu değerlere sahip bir astımlının 18 ay içinde atak geçirme olasılığı %85 bulunmuştur (50).

İnhaler steroid dozu azaltılması sonrasında başlangıç balgam eozinofilisi yüksek olan olgularda astım atağı geliştiği gözlenmiştir. Yapılan alt analizlerde balgam eozinofilisi ve FENO'nun yüksekliğinin SFT'deki düşüş ile korele olduğu, ancak lojistik regresyon analizinde atağı öngörmede en anlamlı parametrenin balgam eozinofilisi olduğu gösterilmiştir (51). Bir başka çalışmada ise inhale steroidin kesilmesinden iki hafta sonra bakılan balgam eozinofilisi artışı bu olgularda astım atağını öngörmede anlamlı bulunmuştur (52).

Geçirilen atakların da, geçirilecek ataklar için risk oluşturduğu gözlenmiştir. Astımlı çocuklarda yapılan bir çalışmada astım ağırlığı veya kontrolünden bağımsız olarak, bir önceki yıl atak geçiren çocuklarda, sonraki yıl diğer çocuklara oranla daha fazla atak geçirdikleri gözlenmiştir (53).

Sonuç olarak, tüm bu verilerin ışığında ve yapılan meta analizlerle, önceden astım atağı geçirmiş olmak, sık rahatlatıcı ilaç kullanımı gereksinimi, solunum fonksiyonları, astım kontrolü, FENO yüksekliği ve balgam eozinofilisi gelecek astım atağını öngörmede kullanılabilecek parametrelerdir (54).

ATAKLAR ve GELECEK RİSK

KOAH

"Ataklar ve komorbiditelerin KOAH'ta ağırlığı belirleyen en önemli etkenler" olduğu belirtilmiştir (1). Ataklar solunum fonksiyonlarındaki kaybı hızlandırdığı, yaşam kalitesini bozduğu ve mortaliteyi artırdığı için atakların değerlendirilmesi hastalığın kötü gidişatının belirlenmesiyle aynı anlama gelmektedir (1). GOLD'a göre yeni KOAH evrelemesi de temel olarak risk ve semptomların belirlenmesi üzerine kurgulanmıştır. Hastanın son yılda hiç atak geçirmemesi ya da hastaneye yatış gerektirmeyen bir atak geçirmesi düşük risk, iki ve daha fazla atak geçirmesi ya da hastaneye yatış gerektiren en az bir atak geçirmesi ise yüksek risk olarak kabul edilmektedir. ECLIPSE çalışmasının sonuçları incelendiğinde spirometrik GOLD evreleri ile sık atak geçirme ve hastaneye yatış gerektiren atak geçirme arasında ilişki olduğu görülmektedir. Evre 2 KOAH'lılarda hastaneye yatış gerektiren atak geçirenlerin oranı %7 iken, Evre 3'te bu oran %18, Evre 4'te ise %33'tür. Yine sık atak geçirenlerin oranı Evre 2, 3 ve 4'te sırasıyla %22, %33 ve %47'dir (31).

KOAH ataklarında inflamatuar belirteçlerde artış olduğu gösterilmiştir. Yine KOAH'lı olgularda yıllık atak sayısı ile IL-6 ve -8 gibi inflamatuvar belirteçler arasında ilişki olduğu da saptanmıştır (55).

KOAH'ta sık atak geçirmenin solunum fonksiyonlarındaki yıllık kayıpla, yaşam kalitesi, hastaneye yatış ve mortalite ile ilişkili olduğu görülmektedir. KOAH'ta atakların önem kazanması ve tedavinin ana amacının atakların önlenmesi olması da bu nedenlerledir. Sık atak geçirenlerle, sık atak geçirmeyenler arasında yıllık 8 mL istatistiksel olarak anlamlı FEV1 kaybında fark saptanmıştır (56). Atak sayısı ile SGRQ skoru arasında ilişki gösterilmiştir. KOAH nedeniyle hastaneye yatan olgularda altı dakika yürüme testi (DYT)‘nde anlamlı derecede düşme saptanmıştır (57). Atak geçirme sıklığı ile mortalite arasındaki ilişkiye bakıldığında da bir önceki yıl hiç atak geçirmeyenlerde mortalite riski %35.7 iken iki atak geçirenlerde %58.2 ve dört ve üzerinde atak geçirenlerde ise %70.3 olarak bulunmuştur (58). Suissa ve arkadaşları da bir atak sonrasında olguların yaklaşık %50'sinin ilk dört yıl içinde öldüğünü göstermişlerdir (15). Atağın ağırlığının da sürviyi etkilediği ve hastaneye yatma gerektiren atak geçirenlerde beş yıllık sürvinin ayaktan tedavi edilenlerden daha kötü olduğu görülmüştür (59).

KOAH'ta mortalite nedenlerinin başında kardiyovasküler hastalıklar gelmektedir. Kardiyovasküler hastalıklarla akut atak arasındaki ilişkiye bakıldığında, atak sayısı ile miyokord infarktüsü (MI) geçirme riski arasında korelasyon gösterilmiştir (60).

Sonuçta KOAH'ta atak sıklığı ve atağın ağırlığı yaşam kalitesi, prognoz ve yıllık FEV1 kaybı açısından en önemli faktörlerdendir.

Astım

Ağır astımlılarda pek çok çalışma atak oranlarının arttığını belirtmektedir. Ağır astımlılarda astımın ağırlığı ile ataklar arasında yakın ilişki olduğu gösterilmiştir (61). Eozinofilik ağır olgular ve erken başlangıçlı ağır allerjik astımlılarda da atakların artmış olduğu bildirilmştir (61).

Aspirin duyarlığı da atak riskini artırmada önemli bir risk faktörüdür (62). Ayrıca KOAH-astım "overlap" sendromunun da atak ve hospitalizasyon riskini arttırdığı gözlemlenmiştir (63). Ataklar yeni atakların habercisidir (64). Sık ataklı olguda hastaneye yatış oranları da artar (65). Daha önce hastane yatışı olması astım mortalite riskini on kat artırır (66). Atak geçiren olgularda FEV1 ve FEV1/FVC'deki kayıp atak geçirmeyenlere göre daha fazla olmaktadır (67,68).

ATAK NEDENLERİ

KOAH

KOAH atak nedenleri infeksiyonlar ve infeksiyon dışı nedenler olmak üzere iki başlıkta toplanabilir. İnfeksiyon dışı nedenleri başlıca çevresel faktörler (iç ve dış ortam hava kirliliği, mevsimsel değişiklikler), kardiyovasküler hastalıklar, astım-KOAH "overlap" sendrom varlığı, KOAH-obstrüktif uyku apne "overlap" sendrom varlığı, pulmoner emboli, gastro-özefageal reflü, anksiyete-depresyon, pulmoner hipertansiyon ve diğer nedenler (sigara, inhale kortikosteroid, periodontal hastalık, pnömotoraks, plörezi gibi) şeklinde alt başlıklara ayırabiliriz.

İnfeksiyonlar: KOAH ataklarının kabaca %80'inden bakteriyel ve/veya viral alt solunum yolu infeksiyonları sorumludur (33). Bakteriyel infeksiyonlar atakların %30-50'sinden, mekanik ventilasyon gerektiren atakların ise %70'inden sorumludur (69,70). İnfektif ataklardan sorumlu bakteriler içerisinde en sık saptananlar H. influenzae, M. catarhalis, S. pneumoniae ve H. parainfluenzae'dır. İleri evre KOAH'da ve bronşektazinin eşlik ettiği olgularda ise P. aeroginosa ve Enterobactericeae sıktır (71-73). Klinik olarak stabil KOAH olgularının %30'unda alt solunum yolu potansiyel patojenik mikroorganizma ile kolonizedir ve bu olgularda ataklar daha sıktır (74,75).

Son yıllarda polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tekniklerindeki gelişmeler KOAH ataklarında virüslerin sanılandan daha sık ve daha önemli rol oynadığını göstermiştir (76-79). Viral ataklarda klinik genel olarak daha ağırdır, FEV'deki düşüş daha fazladır ve iyileşme süreci daha uzundur (79). Viral atakların bir diğer özelliği de bir kısmında sekonder bakteriyel infeksiyonların gelişmesidir (80).

İnfektif atakların kabaca %25'inde viral ve bakteriyel etkenler bir aradadır ve bu miks infeksiyonlarda inflamasyonun düzeyi ve atağın şiddeti daha ağırdır.

İnfektif atakların küçük bir kısmından Chlamydia ve Mycoplasma türleri sorumludur (81). Daha nadir olmakla birlikte atipik mikobakterilerin ve mantar infeksiyonlarının da atak nedeni olabileceği unutulmamalıdır (82,83).

İnfeksiyon dışı nedenler: Hava kirliliği tüm atakların kabaca %5'inden sorumludur (1). Dış ortam hava kirliliği ile atak/hastane yatışı arasında bir ilişki olduğunu gösteren yeterli sayıda çalışma varken ev içi hava kirliliği ile atak ilişkisine ait veriler yetersizdir (82,83). Mevsim değişikliklerinin ve soğuk havanın da ataklar üzerinde etkili olduğu bildirilmiştir (84,85). Kardiyovasküler hastalıklar hafif-orta şiddette KOAH için önemli bir mortalite nedenidir (86). Atak nedeniyle hastane başvurusundan 24 saat sonra ölen 43 KOAH olgusunun otopsi değerlendirmesinde en sık ölüm nedeni kalp yetmezliği (%37.2) olarak bulunmuştur (87). Atak nedeniyle hastaneye yatırılan ve başvuru yakınmasında göğüs ağrısı olmayan 242 olgunun (69 yaş, erkek %45 ve yarısı aktif içici) yarısında takipte göğüs ağrısı saptanmış (%26'sında eforla ortaya çıkan) ve %8.3'ü MI tanısı almıştır (88). Hiperkapnik solunum yetersizliği nedeniyle invaziv mekanik ventilasyon uygulanan KOAH olgularının %41'inde ekokardiyografi ile daha öncesinde bilinmeyen sol ventrikül disfonksiyonu saptanmıştır (89). Hastane yatışı gerektiren ilk ataktan üç ay sonra tetkik edilen 342 KOAH olgusunun %67'sinde ekokardiyografi (EKO) incelemesinde anlamlı kardiyak patoloji (%27 sol, %48 sağ kalp yetmezliği) saptanmış ve EKO bulguları hastalık şiddeti ile ilişkisiz bulunmuş. Bu çalışmada hastanede yatan KOAH olgularında ekokardiyografinin daha sık kullanılması gerektiği bildirilmiştir (90).

Astım-KOAH "overlap" sendromu ileri yaşlarda daha sıktır. Elli yaş altındakilerde bu oran %10'un altında iken 80 yaş ve üzeri olgularda oran %50'den fazladır (91). Bu olgularda atak sıklığı ve şiddeti sadece KOAH'ı olan olgulara göre üç kat daha fazladır (63).

KOAH olgularında obstrüktif uyku apne sıktır ve bu olgularda ölüm riski ve ataklara bağlı hastane yatışları saf KOAH olgularına göre anlamlı olarak daha fazladır. CPAP kullanan (n= 228) ve kullanmayan  (n= 213) "overlap" sendromu olgularının saf KOAH olguları (n= 210) ile karşılaştırıldığı uzun süreli takip çalışmasında (ortalama 9.4 yıl) hastane yatışı gerektiren ilk atak oranı CPAP kullanmayanlarda %61.4, CPAP kullananlarda %46.9 ve saf KOAH olgularında %39.5 saptanmıştır (63).

KOAH ataklarında venöz tromboemboli (VTE) sıktır, önemli bir mortalite nedenidir ve nedeni saptanamayan ataklarda prevalans artar (87,92-94). Bir meta-analizde acilde tetkik edilen KOAH atak olgularında VTE prevelansı %3.3 iken hastaneye yatırılan ataklarda bu oran %24.7 saptanmıştır (95).

Bilinen reflüsü olmayan 221 stabil KOAH olgusunun bir yıllık takip çalışmasında reflü semptom sorgulaması ile prevalansı %26.7 saptanmış ve bir yıllık takipte reflüsü olanlarda atak ve atağa bağlı hastane yatışları daha fazla bulunmuş (96). Reflünün şiddeti arttıkça atak sıklığı da artmaktadır (96-98).

Mevcut literatür bilgisi depresyonun ve özellikle anksiyetenin KOAH atakları için bir risk faktörü olduğunu göstermektedir (99,100).

"COPDGene" çalışma hastalarında (3464, Evre II-IV KOAH olgusu/10 300 olgu) akciğer tomografisinde pulmoner arter genişlemesi (PA/Aorta oranı> 1) ile geçmişteki ağır atak hikayesi arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştır (OR 4.78, %95 CI, 3.43-6.65, p< 0.001) (101). PA/A oranının birden büyük olmasının gelecekteki ağır alevlenmeler için bağımsız bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir (OR 3.44, %95 CI, 2.78-4.25, p< 0.001) (101).

Pnömotoraks, plörezi, sigara içmenin sürdürülmesi gibi faktörler de ataklara neden olabilir. Son yıllarda KOAH'da periodontal hastalığın sık olduğunu gösteren çalışma ise etkin periodontal hastalık tedavisinin KOAH ataklarını azalttığı gösterilmiştir (102). İnhaler kortikosteroid kullanımı KOAH olgularında pnömoni riskini artırabilmektedir (103).

Astım

Astım atakları tetikleyen etkenlere maruziyet veya tedavinin hasta veya hekim tarafından aksatılması veya yetersiz verilmesi ile ortaya çıkar. Üç veya daha çok atak ile başvurular incelendiğinde hafif astımlıların %5, orta ağırlıktakilerin %13 ve ağır astımlıların %54'ünde görülen bu durumun kadın cinsiyet, obezite, psikososyal durum, solunum yolu infeksiyonu, sigara kullanımı, reflü, sinüzit, uyku apne olması ile ilişkili olduğu görülmüştür. Tetikleyen etkenlere bakıldığında çocuklardaki wheezing epizodlarının %80'inde ve erişkin wheezing epizodlarının ise yarısı ile dörtte üçünün PCR ile viral olduğu saptanmıştır. Bunlar içinde en çok sorumlu tutulan rinovirüsler, respiratuar sinsisyal virüs ve influenzadır. Bunların dışında coronavirüs, metapnömovirüs, parainfluenza, adenovirüs, bakovirüs gibi ajanlarada rastlanmıştır. Bu virüslerde mevsime bağlı artışlar görülebilir. Yine bir diğer artıran neden allerjenlere maruziyetle birlikte viral infeksiyonun bulunmasıdır. Bir arada sinerjistik bir etki yarattıkları bildirilmektedir. Aynı şekilde viral infeksiyonlar bakteriyel infeksiyonlarında yerleşmesine makrofaj aktivitesini bozarak kolaylık sağlamaktadır. Astım olgularında bakteriyel infeksiyonda en sık %5 oranlarında saptanan etkenler atipik ajanlar K. pneumoniae ve M. pneumoniae‘dır. Hava kirliliği veya çalışma ortamındaki gazlar bildirilen diğer etkenler olarak ortaya çıkmaktadır. Sigara da benzeri diğer bir risk faktörüdür. Her ikisi de allerjen duyarlılığı ve virüslerin etkilerini kolaylaştırıcı rolleri ile de ataklarda rol oynarlar. Hamile astımlıların %20 kadarında da atakların daha sık olduğu bildirilmektedir. Stres ve psikolojik faktörlerde yine atakların oluşumunda bildirilen diğer nedenler olarak ortaya çıkmaktadır. Tedavinin aksatılması veya yetersiz kalması da atakla sonuçlanır (104,105).

ATAK FİZYOPATOLOJİSİ

KOAH

KOAH atağında infeksiyon veya pollütanlar hava yolu mukozasında hasar, ödem ve aşırı mukus sekresyonuyla karakterize bir hava yolu inflamasyonuna neden olurlar. Hava yolu direnci (Raw) ve elastans artar, ekspiratuar akım hızları azalır, hızlı, yüzeyel solunum nedeniyle Ttot (solunum süresi), TI (inspirasyon süresi) ve TE (ekspirasyon süresi'nin (TI< TE) azalması atak sırasında pulmoner hiperinflasyonun belirginleşmesine yol açar. Hava yolu direncinin artması ve pulmoner hiperinflasyona bağlı intrensek PEEP artışı (PEEPi) solunum işinin artmasına yol açar. Solunum işinin artması ve hiperinflasyona bağlı gelişen solunum kas güçsüzlüğü bu hastalarda oksijen tüketiminin artmasına, solunum kaslarında yetersizliğe ve akut solunum yetmezliğine neden olur (106).

KOAH atağında sıklıkla görülen semptomlar öksürük, pürülan balgam ve dispne artışı olmakla birlikte hışıltılı solunum, göğüste tutukluk hissi ve üst solunum yolu infeksiyonuna ilişkin bulgular da eşlik edebilir (33).

KOAH atağında sıklıkla görülen semptomlar öksürük, pürülan balgam ve dispne artışı olmakla birlikte hışıltılı solunum, göğüste tutukluk hissi ve üst solunum yolu infeksiyonuna ilişkin bulgular da eşlik edebilir.

KOAH atağında dispne çeşitli mekanizmalarla ortaya çıkar;

• Hava yolu direnç artışı nedeniyle solunum işinin artması sonucunda solunum kaslarında bulunan proprioseptörler ve metaboreseptörlerden kaynaklanan impulslar dispnenin aşırı solunum eforu şeklinde algılanmasına yol açar.

• Dinamik hiperinflasyondaki artış solunum kaslarının etkinliğinin azalmasına, kasların uzunluk-gerilim özelliklerinin değişmesine neden olur, göğüs duvarı proprioseptörleri ile akciğerlerin yavaş adaptasyon gösteren (SARs) ve hızlı adaptasyon gösteren ((RARs) gerilme reseptörlerininin aktivasyonu sonucunda hava açlığı şeklinde bir dispne algısı ortaya çıkar.

• Bronş mukozasını innerve eden vagal afferentler olan bronkopulmoner C- fibrilleri de kimyasal irritanlar, infeksiyon ajanları ve inflamatuvar mediatörler tarafından aktive edilir. C-fibril reseptörlerinin aktivasyonu bronşiyal tonus artışı, dispneyle birlikte öksürük ve aşırı mukus sekresyonuna neden olur (107,108).

Sistemik inflamasyon nedeniyle salınan TNF-, IL-1ve IL-6 gibi sitokinler yüksek ateşe neden olur. Bu sitokinler beyinde organum vasculosum laminae terminalisteki nöronları aktive eder, bu bölüm hipotalamusla bağlantılıdır ve termoregülasyonu düzenler. Sistemik dolaşıma salınan bakteriyel endotoksinler de bu pirojenik etkiye neden olabilir. PGD2, PGE2, PGF2, PG12 ve tromboksan A2 gibi prostanoidler de sistemik inflamasyonda adaptif yanıtlarda rol alır. Bakteriyel endotoksinlere ateş yanıtında preoptik nöronlardaki PGE2 reseptörleri primer rolü oynar.

Tromboksan A2 ve PGF2 kalbe direkt etkiyle taşikardiye yol açar, bu etki sempatik sinir sistem etkisinden bağımsızdır. Ancak sistemik inflamasyon oluşumunda sempatik sinir sistemi üzerinden de taşikardiye neden olabilir. Havayollarındaki inflamasyonun yol açtığı bronkopulmoner C-fibril aktivasyonu ise bradikardi ve hipotansiyona neden olabilir (107).

Astım

Astım olgularında gerek olguların farklı derecelerde bulunması, gerek farklı fenotipler olması gerekse atağı başlatan etkenlerin çeşitliliği fizyopatolojik değişikliklerde de farklılıklar oluşmasına neden olmaktadır. Ancak sonuç farklı mekanizmalarla da olsa inflamasyonunun artması, bronş düz kaslarının kasılması, ödem, mukus artışı ile hava yollarında kısıtlama oluşmasıdır. Bu kısıtlanma semptomları ve fizik muayene bulgularını başlatırken KOAH'a benzer mekanizma ile hava hapsi ile residüel volüm ve total akciğer kapasitesi artışını da oluşturur. Hastanın FEV1 düşüşü ile birlikte hava hapsine paralel olarak FVC'si de düşer. Özellikle bu olguların fenotiplerinin bilinmesi obezite gibi ek faktörlerin bulunması fizyopatoloji kadar tedavilerinin yönetilmesi açısından da önemlidir (109).

ATAKLARIN ÖNLENMESİ

KOAH

Sigara ile ilgili olarak yapılan uzun süreli bir çalışmada sigarayı bırakanlarda toplam ataklarda sigara içmeyi sürdürenlere göre klinik ve istatistiksel olarak ataklarda %22 oranında anlamlı azalma saptanmış, onuncu yılı takiben %35 oranında azalma ile etkin hale geldiği görülmüştür (110).

KOAH ataklarının en önemli nedeni trakeabronşiyal ağacın infeksiyonlarıdır. İki buçuk yıllık takip sürecinde influenza aşısının acil başvuruları, hastane yatışlarını ve mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir (111,112).

İnfluenza virüsü yanında pnömokoklar da KOAH ataklarında rol almaktadır. Food and Drug Administration (FDA), Europan Medicines Agency (EMA), Centers for Disease Control and Prevention (CDC) 2010 yılından beri invaziv pnömokok hastalığını (IPD) önlediği için yaşlılara ve risk gruplarına (KOAH, astım, sigara içmeyi sürdürenler) pnömokok aşısını önermektedir (113).

Rehabilitasyon hastanede kalış süresini kısaltmakta, atak sıklığını etkilememekte ancak şiddetini azaltmaktadır. Düzenli fiziksel aktivite atak nedeniyle hastanede yatış süresini kısalttığı gösterilmiştir (114,115).

RCT ile uzun süreli oksijen tedavisinin atakları azalttığını göstermek kontrol grubunun oluşturulmasının etik olarak sorun olması nedeniyle mümkün olmamaktadır. Evde noninvaziv mekanik ventilasyon (NIMV) kullanımının toplam atakları azalttığı gösterilememiştir, ancak hastane yatışlarını azaltmaktadır (116).

Heterojen amfizemi olan KOAH olgularında volüm azaltıcı cerrahi atakları azaltmaktadır (117,118).

Günümüz GOLD strateji raporunda önerilen tedaviler ile ilgili tanımlanan gruplarda henüz yayınlanmış tedavi, özellikle atak çalışması olmadığı gibi fonksiyonel olarak evrelendirilmiş ve FEV1 ≥ %50 beklenen hafif-orta KOAH olgularında önerilen ilaçlarla yapılmış ataklarla ilgili çalışma da yoktur.

Uzun etkili antikolinerjik ile bir yıllık ve dört yıllık çalışmalarda sırası ile atakların %35 ve %14 azaltıldığı gösterilmiştir (119,120). Son olarak 2013 yılında ABD yapılmış olan bir "post hoc pooled" analizde tiotropiumun toplam KOAH ataklarında %27 ve hastaneye yatmayı gerektiren ataklarda %44 azalma yaptığı belirtilmiştir (121). Uzun etkili beta-2 agonistlerin KOAH atakları üzerine etkisinin analiz edildiği meta-analizde salmeterolün tek başına atakları %20, salmeterol, formoterol ve 24 saat etkili LABA olan indakaterol'ün ICS'lerle birlikte kullanıldıklarında toplam atak sayısını sırasıyla %21, %24 ve %18 azalttığı gösterilmiştir (122).

LABA + LAMA tedavisinin tek başına LAMA tedavisine toplam ve hastaneye yatmayı gerektiren ataklar yönünden üstünlüğü gösterilememiştir (123).

Üç yıllık ve 6000‘den fazla hastanın değerlendirildiği çalışmada ICS/LABA fiks kombinasyonunun toplam atakları %25 azalttığı, yirmi dört saat etkili flutikazone furuat (100 mcg/gün)/vilanterol (25 mcg/gün) fiks kombinasyonunun toplam atakları %24 azalttığı gösterilmiştir (124,125).

FEV1 < %50 olan KOAH olgularında ICS/LABA fiks kombinasyonu ya da LAMA önerisini karşılaştıran tek bir çalışma söz konusudur. ICS/LABA grubunda mortalite (p= 0.032) ve kardiovasküler mortalite (sırasıyla %1‘e %3) düşüktür (126).

LAMA ile ICS/LABA + LAMA'nın karşılaştırılmasında toplam atakların benzer şekilde azaldığı ancak hastaneye yatmayı gerektiren ciddi atakların üçlü tedavide klinik (%47) ve istatistiksel (p< 0.05) olarak anlamlı azaldığı gösterilmiştir (123).

LABA kullanan ve kullanmayan, sık atak geçiren ve geçirmeyen KOAH olgularında PDE4 inhibitörü (roflumilast) toplam atak sayısında istatistiksel olarak anlamlı, LABA ile birlikte kullanıldığında ve sık atak geçiren olgularda istatistiksel ve klinik olarak anlamlı azalma meydana getirmiştir. Bateman'ın çalışmasında ciddi ataklarda yıllık %21.6'lık klinik ve istatistiksel (p= 0.0439) olarak anlamlı azalma gösterilmiştir (126-130).

Mukolitikler içinde en çok araştırılan N-asetil sistein (NAC)'dir. Yirmi altı çalışmanın değerlendirildiği 2006 yılına ait bir Cochrane analizinde mukolitik ilaçların atakları %20 oranında azalttığı doğrulanmıştır (131). 2012 İspanyol rehberi KOAH olgularını fenotiplere göre sınıfladı ve sık atak geçiren kronik bronşitin belirgin olduğu fonksiyonel olarak GOLD Evre IV yer alan olgulara karbosisteinin eklenmesinin düşünülebileceğine değinmektedir (132).

Tartışmalı bir diğer konu da profilaktik olarak uzun süreli antibiyotik kullanımının atakların azalmasındaki yeridir. Azitromisin ile yapılan çalışmada 250 mg/gün azitromisin, 12 aylık tedavi ile orta/ciddi ataklarda %17 azalma ve atak geçirmeyen hasta oranının %27 oranında azitromisin lehine geliştiği gösterilmiştir (133). Makrolidlerle ilgili bir meta-analizde makrolitlerin 6 ve 12 aylık uygulamaları analiz edilmiş ve %17 oranında atakları azalttığına gösterilmiştir (134). Mart 2013 yılında FDA azitromisinin kalbin elektrik aktivitesini bozduğunu ve ölümcül ritm kusurlarına sebep olabileceğini belirten bir güvenlik duyurusu yayınladı (135). Bir solunum kinolonu olan moksifloksasinin 400 mg/gün, beş gün, sekiz haftada bir, bir yılda altı kez uygulamasının da KOAH ataklarında %25 azalma yaptığı, özellikle pürülen-mukopürülan balgamı olan hastalarda %45 atak azalmasına sebep olduğu doğrulanmıştır (136).

Astım

Astım ataklarını oluşturan nedenlerden sakınılması atakların da önlenmesini sağlar. Bu bağlamda üç grup altında önlemler toplanabilir:

Tetikleyen nedenlerden korunma: Daha önce belirtilen atak nedenlerinden korunmada viral infeksiyonların en önemli etken olduğu belirtilmişti. Ancak en sık görülen rinovirüslerin çeşitliliği nedeni ile aşısının olmaması aşının sadece influenza için yapılmasını mümkün kılmaktadır. Aşının uygulanması ile ataklardan korunma arasında ise çalışma sonuçları halen çelişkili görünmekle birlikte rehberler influenza aşısının yapılmasını önermektedir (5,17).

Makrolid grubu antibiyotiklerin kullanımının immünomodülatör etkileri nedeni ile rinovirüs ve diğer bazı virüs infeksiyonlarını azalltığını gösteren çalışmalar mevcuttur. Tetikleyen allerjen, mesleki ajanlar, çevre kirliliğinden sakınma, komorbit hastalıkların tedavisi ile atak oranlarında azalmalar sağlanabilmektedir. Ancak bu durum hastanın fenotipine göre değişik sonuçlar yaratığından herhangi bir oran verilmesi uygun bulunmamaktadır.

Etkin tedaviler verilmesi: İnhaler steroidler ve kombine tedaviler atakların önlenmesinde en etkin tedavi ajanlarıdır. 2011 Cochrane değerlendirmesinde salmeterol-flutikazon kombinasyonu ile formoterol-budesonid kombinasyonunun oral steroid gerektiren ataklara, atak nedenli hospitalizasyona benzer etkili oldukları belirtilmiştir (137). 2014 yılında yapılan Cochrane değerlendirmesinde de kombinasyon tedavilerinin güvenli olduğu bildirilmektedir (138). 2013 Cochrane değerlendirmesine budesonid formoterol fiks doz tek inhaler kullanımının, diğer separe veya fiks doz kombinasyonlara göre oral steroid gerektiren ataklar ve atak nedenli hospitalizasyon oranlarında daha iyi bir azalma sağladığı gözlenmiştir (139). İnhaler kortikosteroide uzun etkili beta agonist eklenmesi ile montelukast eklenmesi konusunda 2014 yılında yayınlanan Cochrane değerlendirmesinde beta agonist eklenmesinin sistemik steroidli atak riskini daha iyi azalttığı gösterilmiştir (140). Stabil hale gelen olgularda inhaler steroid dozunu %50 azaltmanın üç ay içinde atak riskini artırmadığı yine 2014 yılında yapılan bir meta-analiz ile verilmiştir (141). Omalizumab eklenmesinin erişkinde 2014 sistematik değerlendirmesinde de atakları azalttığı belirtilmiş ancak çocukta ve halen sistemik steroid kullanan hastalarda daha fazla çalışma olmasının daha iyi olacağı belirtilmiştir (142). Hastanın fenotipine uygun yeni monokonal antikorlarla da atakların önlenmesinde etkin benzeri sonuçlar yayınlanmaya başlanmıştır.

Hasta eğitimi ve hasta ile işbirliği: Etkin bir tedavi verilerek hastaya düzgün tedavisinin kullanımının gereği, inhaler tekniği öğretilmeli ve eline yazılı eylem planı verilerek yakınmaları başlayınca yapması gerekenler yazılarak aktarılmalıdır. Çalışmalar yazılı eylem planı verilmesinin %40 oranında hospitalizasyonu azaltığını ve %20 oranında da acil başvuruları azaltığını göstermektedir.

ALEVLENMELERİN FARMAKOLOJİK TEDAVİSİ

KOAH

KOAH ve astım atak tedavisinin temeli yoğun bir bronkodilatör tedavidir. Buna paralel olarak, atakta yangıya yönelik steroid tedavileri de hastanın durumuna göre devreye sokulur. Ayrıca atağa neden olan soruna (infeksiyon, hava kirliliği, emboli vb.) özgül tedavi uygulanmalıdır.

KOAH ataklarında bronkodilatör tedavi: Atakta hastanın solunum sıkıntısının hızlı ve güvenli bir şekilde rahatlatılması hedeflenir. Bu amaçla, yakın izlemle, doz aralığı ve dozu daha kolaylıkla modifiye edilebilen kısa etkili bronkodilatörler kullanılır. Bilindiği gibi, elimizdeki kısa etkili bronkodilatörler beta 2-agonistler ve ipratropiumdur. İlacın inhalasyonundan sonra 90. dakikada yapılan solunum fonksiyon testleri dikkate alındığında, bu iki grup bronkodilatörün etkinlikleri arasında fark yoktur. Ayrıca, "optimal" doz (önerilen standart doz değil, optimal doz, teorik olarak, bir hastada maksimum bronkodilatasyonu sağlayan en düşük dozdur) beta 2-agonist uygulanan hastalarda, tedaviye ipratropium eklemesi de FEV1 düzeyinde ek bir düzelme sağlamamaktadır (143-148). Artan dozlarda salbutamol kullanılarak bir doz-yanıt eğrisi oluşturulan bir çalışmada, KOAH ataklarında ortalama optimal salbutamol dozunun 800 mcg düzeyinde olduğu gösterilmiştir (149). Uluslararası rehberlerde iki bronkodilatör grubu arasında bir öncelik belirtilmemekte, gerektiğinde kombine edilmeleri önerilmektedir (1,150). Ağır olmayan (hastaneye yatış gerektirmeyen) ataklarda uzun etkili bronkodilatörler de – sıklıkla kombine olarak – kullanılırlar. Beklendiği üzere, uzun etkili beta 2-agonistlerle tiotropiumun kombinasyonu, monoterapiye göre FEV1, inspiratuvar kapasite ve oksijen satürasyonu düzeylerinde daha belirgin düzelmeler sağlamaktadır (151).

Bronkodilatatör tedavi, tercihen bir spacer aracılığıyla, ölçülü doz inhalerlerle (ÖDİ) ya da nebülizatörle uygulanabilir. Genellikle, ÖDİ'yi doğru teknikle kullanabilen ya da spacer'ı olan hastalarda, hastanın ihtiyacı olan dozlar uygulandığı sürece, nebülizatör kullanımı gerekli değildir.

Ataklarda metilksantinler, inhale bronkodilatör uygulanan hastalarda ek yarar sağlamamaktadır; buna karşılık, sıklıkla bulantı-kusma, çarpıntı ve aritmiye neden olmaktadır (152).

Antibiyotik tedavisi: Çok sayıda plasebo kontrollü çalışma, ataklarda antibiyotik kullanımının yararını göstermiştir (153,154). Antibiyotik kullanımı mortalite ve tedavi başarısızlığı riskini azaltmaktadır (155). Ancak, atakların yaklaşık yarısının bakteriyel infeksiyonlara bağlı olduğu bilinmektedir. Antibiyotik kullanılması gereken hastaların seçiminde Anthonisen kurallarının kullanılması gerekmektedir. Buna göre, üç temel semptomun (dispne artışı, balgam miktarının artışı ve balgamın pürülan olması) üçü de bulunan ya da pürülan balgamın yanı sıra bir semptomu daha olan hastalarda bakteriyel bir infeksiyon olasılığı yüksektir ve antibiyotik kullanma endikasyonu vardır.

En sık görülen etkenler, H. influenzae, S. pneumoniae ve M. catarrhalis'tir ve ayaktan tedavi edilen hastalarda öncelikle beta-laktam + beta-laktamaz inhibitörü ya da 2. kuşak sefalosporinler önerilmektedir. Makrolidler de ulusal ve uluslararası rehberlerde seçenek olarak önerilmekle birlikte, son dönemde yapılan çalışmalarda, KOAH ataklarında atipik bakterilerin anlamlı bir rolü olmadığı gösterilmiştir (156, 157). Ayrıca, ataklarda makrolid kullanımının kardiyovasküler olay ve akut koroner sendrom riskinde ve kardiyovasküler mortalitede artışa yol açtığı bildirilmiştir (158).

Ağır ve çok ağır KOAH'ı olan, kardiyovasküler komorbiditesi olan ya da son yıl içinde en az üç atak geçiren hastalarda, enterik gram-negatif bakterilerin etken olma riski yüksektir. Bu nedenle, bu risk faktörleri olan hastalarda öncelikle beta-laktam + beta-laktamaz kombinasyonu ve 2. ya da 3. kuşak sefalosporinler, son üç ay içinde beta-laktam kullanmış olan hastalarda solunum kinolonları önerilmektedir.

KOAH ataklarından P. aeruginosa infeksiyonu da sorumlu olabilir. Pseudomonas infeksiyonu için risk faktörleri, son bir ay içinde hastaneye yatış öyküsü, son yılda en az dört kez ya da son bir ay içinde antibiyotik kullanım öyküsü, ağır solunum yetmezliği varlığı ve önceki atakta ya da stabil dönemde balgamda P. aeruginosa saptanmasıdır. Bu risk faktörlerinin bulunduğu hastalarda ampirik olarak oral siprofloksasin ya da parenteral bir anti-Pseudomonas antibiyotik başlanmalıdır. Enterik gram-negatif bakteriler ya da Pseudomonas infeksiyonu riski olan ve yukarıda belirtilen geniş spektrumlu antibiyotiklerin başlandığı hastalarda, her olanak olduğunda balgam kültürü yapılmalı ve sonucuna göre antibiyotik tedavisi mutlaka gözden geçirilmelidir.

Kortikosteroid tedavisi: Sistemik steroidlerin ataklarda tedavi başarısını artırdığı, iyileşmeyi hızlandırdığı ve nüks gelişme süresini uzattığı çok sayıda plasebo kontrollü çalışma ile gösterilmiştir (159). Optimal tedavi süresinin 5-10 gün olduğu düşünülmektedir (160,161). Genel olarak, 30-40 mg/gün metil prednizolonun yeterli olduğu ve parenteral ve oral tedavilerin etkinliğinin benzer olduğu bilinmektedir (162,163). Ancak, ağır solunum yetmezliği olan hastalarda, hastanın durumu stabilize olana dek parenteral uygulamak daha güvenlidir. Steroid kullanımına bağlı yan etkiler doz ve süreyle ilişkilidir. Yan etki riskinin yüksek olduğu hastalarda (kontrol altında olmayan diyabet ya da hipertansiyon vb.) nebülizatör ile inhale steroid kullanımının benzer etkinlik sağladığı bildirilmiştir (164,165).

Mukolitiklerin ataklarda, diğer tedavilere ek bir yarar sağlamadığı bilinmektedir (166,167). Ataklarda ekinasea kullanımını inceleyen kontrollü bir çalışma, bir yarar sağlamadığını göstermiştir (168).

Ataklarda selektif beta-bloker kullanımının güvenli olduğu, mortalitede, bir ay içinde yeniden hospitalizasyonda, mekanik ventilasyon gereğinde bir artışa yol açmadığı gösterilmiştir. Buna karşılık, non-selektif beta-bloker kullanımı, 30 gün içinde daha yüksek oranda hospitalizasyon ile ilişkili bulunmuştur (169).

Astım

Hafif-orta astım atağı hastası tedavi altında kötüleşiyorsa mutlaka ağır atak gibi değerlendirilmeli ve yoğun bakıma alınmalıdır. Hastalarda saat başı solunum fonksiyon ölçümü ile takip önerilmektedir.

Oksijen: SaO2 > %90-93 (gebelerde ve kalp hastalarında %95) tutacak şekilde, oksimetri ölçümü ile kontrollü, nazal kanül veya maske ile (1-3 L/dakika) verilmelidir.

Astım atağında bronkodilatör tedavi: Hızlı kısa etkili beta 2-agonistler (SABA), 20-30 dakika ara ile düzenli doz tekrarı ile 4-8 puf (24-36 puf/saat) verilir. Nebülizatör ile sürekli verilebilir. Spacer ile verilen 400 mcg salbutamol, nebülizatör ile verilen 2.5 mg salbutamole eşdeğerdir. Sürekli ya da intermitan beta agonist kullanımı arasında anlamlı fark yoktur. Ağır atakta acilde kontinü kullanım solunum fonksiyonlarını düzeltip hastane yatışlarını azaltır, güvenlidir ve iyi tolere edilir. GINA başlangıçta sürekli sonra ihtiyaca göre intermitan kullanımı önermektedir.

Hızlı etkili beta 2-agonist formoterol ile yapılan 9 RCT 576 hasta içeren meta-analizde formoterol ve SABA arasında serum K düzeyi, kalp hızı QT aralığı, hastaneye yatış açısından klinik anlamlı fark yoktur. Yüksek doz formoterol iyi tolere edilebilir, yüksek doz SABA ya eşdeğer hızlı ve etkin bronkodilatasyon sağlar, ancak pahalıdır.

SABA refrakter olgularda astım atağı esnasında ICS/formoterol fiks kombinasyonu ile akut rahatlama sağlanır.

IV beta agonistler ile yapılan 584 olguluk 15 çalışmanın sonucunda astım atağında kullanımı ile ilgili kanıt bulunamamıştır. Yararlı olduğu gösterilen herhangi bir subgrupta saptanmamıştır. Ayrıca IV beta agonistlerin akut angina ya da son altı ayda MI geçirenlerde kullanımı kontrendikedir.

Tedaviye kısa etkili antikolinerjik (SAMA) ipratropium eklenmesi, bronkodilatör yanıtı artırır. SABA + SAMA kombinasyonunda, tek başlarına kullanımlarına göre PEF ve FEV1 artar ve hastaneye yatışlar azalır. 20 dakikada bir 500 mg nebül ya da 4-8 puf kullanılır. Metilksantinlerden önce denenmelidir. Önemli bir endikasyonu da beta blokerler ile oluşan ataklardır. Özellikle PEF < %40 olanlarda yarar görülmüştür.

IV aminofilin, SABA'lardan daha az etkili olması ve yan etki potansiyelinin yüksekliği nedeniyle akut atakta çok az yeri vardır. Erişkinlerde, ciddi astım ataklarında verilmesinin ek bir yararı gösterilememiştir. "Near fatal" astımlılar, inhaler ve intravenöz beta 2-agonistlere, inhaler ipratropium bromür, IV steroid ve IV magnezyuma yanıt vermeyen hastalarla sınırlıdır. IV teofilin, 6 mg/kg 30 dakikadan uzun sürede infüzyonla verildikten sonra 0.5-0.9 mg/kg/saat idame dozu ile infüzyona devam edilir. Halen oral teofilin almakta olanlara yükleme dozu verilmemelidir. İlaç etkileşimlerine dikkat edilmelidir.

Sistemik steroidler, etki mekanizmasından kaynaklanan zaman kaybı nedeniyle olabildiğince erken verilmelidir. Atakta hemen steroid başlanması gereken hastalar, başlangıçta verilen inhaler beta 2-agoniste yanıtsız olan, halen sistemik steroid alırken atak ortaya çıkmış ve önceki ataklarında sistemik steroid gerekmiş olanlardır. Oral yol IV yola eşdeğerdir. 60-80 mg/gün prednizolon sıklıkla önerilen dozdur, 40 mg/gün prednizolon pek çok olguda yeterli bulunmuştur. Ağır olgularda doz artışı gerekebilir (120-180 mg/gün).

Ataklarda yüksek doz inhaler (nebül) steroidler de kullanılabilir, ancak maliyet etkinlik açısından ilk seçenek olarak önerilmemektedir. Non-genomik etki mekanizmasından faydalanılmaktadır. Bu non-genomik etkiler doza bağlıdır yüksek doz kullanılmalı (idame dozun en az beş katı) ve dozlar arasında 30 dakikadan fazla ara verilmemelidir. IKS yüksek dozda ve multiple uygulanımda atakları kontrol altına almakta, hastane başvurularını azaltmakta sistemik steroide eşit veya daha iyi bir oranda etkili bulunmuştur.

Lökotrien reseptör antagonistleri (LTRA): 1470 erişkin, 470 çocuğu kapsayan sekiz çalışmanın değerlendirilmesinde rutin kullanımda atakta yeri olmadığına karar verilmiştir.

IV magnezyum sülfat (Mg), rutin önerilmez. Hasta-neye başvurduğunda FEV1'i beklenenin %25-30'u olan, başlangıç tedavisine yanıt vermeyen, bir saatlik tedavi sonrası FEV1 değeri beklenenin %60'ının üzerine çıkmayan bazı hastalarda hastaneye yatış oranlarını azalttığı gösterilmiştir. IV Mg atak tedavisinde IV teofilin ve IV beta 2-agonistten daha etkili bulunmuştur. 2 g Mg 50 mL %0.9'luk salin solüsyonu içinde, 30 dakikadan uzun sürede infüzyon şeklinde kullanılmaktadır (1g/1-10 dakika). Salbutamola bağlı oluşan taşikardide atriyumda stabilizan etki artısı olabilir. Flushing, hafif sedasyon, solunum depresyonu, hipotansiyon yan etkileri görülebilir, böbrek yetmezliğinde dikkat edilmelidir.

Helioks, 70/30 ya da 60/40 oranlarında helyum ve oksijen karışımıdır. Rutin olarak kullanımını destekleyecek yeterli veri olmadığı, ancak standart tedaviye yanıtsız astım ataklarında denenebileceği gösterilmiştir.

Adrenalin kullanımının, astım atağında yeri yoktur. Anafilaksi ve anjiyoödem durumunda kullanımı düşünülmelidir. SC 0.2-0.5 mL (1:1000 sol.) 20-30 dakikada 3 doz, IV 2-10 mL (1:10,000 sol.), beş dakikada, gerekirse tekrarlanır, fayda varsa 1-20 mg/gün devam edilir.

Mukus tıkacı fatal/near fatal astımda nebülize rhDNase ile bronkoalveoler lavaj çok önemlidir. Konvan-siyonel tedaviye yanıt vermeyen entübe bir status astmatikus olgusunda BAL'ı takiben rhDNase kullanımı ile dramatik yanıt elde olunmuştur.

Ekstrakorporeal membran oksijenasyon (ECMO), status astmatikusa bağlı solunum yetmezliği olan 24 erişkinde sonuçlar başarılı, %83.4, olgu bazında çocuklarda da seçilmiş olgularda başarılıdır.

ÇIKAR ÇATIŞMASI

Bildirilmemiştir.

KAYNAKLAR

  1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. The Global Strategy for Diagnosis, management and Prevention of COPD (updated 2014, www.goldcopd.org).
  2. Caramori G, Contoli M, Marku B, Casolari P, Pauletti A, Forini G, et al. Definition and aetiology of infective exacerbations of COPD. Eur Respir Monogr 2013;60:58-67.
  3. Reddel HK, Taylor DR, Bateman ED Boulet LP, Boushey HA, Busse WW. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice. Am J Respir Crit Care Med 2009:1;180:59-99. doi: 10.1164/rccm.200801-060ST.
  4. Montania D, Cavailles A, Bertoletti L, Botelhod A, Cortot A, Taillé C, et al. Adult asthma exacerbations in questions. Rev Mal Respir 2010:27:1175-94. doi: 10.1016/j.rmr.2010.10.005.
  5. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Available at: http://www.ginasthma.org/local/uploads/files/GINA_Report_2014_Jun11.pdf, (Last accessed on july 2014).
  6. Hurst JR, Donaldson GC, Perera WR, Wilkinson TM, Bilello JA, Hagan GW, et al. Use of plasma biomarkers at exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:867-74.
  7. Dahl M, Vestbo J, Lange P, Bojesen SE, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. C-reactive protein as a predictor of prognosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:250-5.
  8. Schuetz P, Müller B, Christ-Crain M, Stolz D, Tamm M, Bouadma L, et al. Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory tract infections. Cochrane Database Syst Rev 2012;9:CD007498. doi: 10.1002/14651858.CD007498.pub2.
  9. Thomsen M, Ingebrigtsen TS, Marott JL, Dahl M, Lange P, Vestbo J, et al. Inflammatory biomarkers and exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. JAMA 2013;309:2353-61.
  10. Polatli M, Cakir A, Cildag O, Bolaman AZ, Yenisey C, Yenicerioglu Y. Microalbuminuria, von Willebrand factor and fibrinogen levels as markers of the severity in COPD exacerbation. J Thromb Thrombolysis 2008;26:97-102.
  11. Casanova C, Celli BR. Microalbuminuria as a potential novel cardiovascular biomarker in patients with COPD. Eur Respir J 2014;43:951-53. doi: 10.1183/09031936.00015614.
  12. Romundstad S, Naustdal T, Romundstad PR, Sorger H, Langhammer A. COPD and microalbuminuria: a 12-year follow-up study. Eur Respir J 2014;43:1042-50.
  13. Agusti A, Sin DD. Biomarkers in COPD. Clin Chest Med  2014;35:131-141. doi: 10.1016/j.ccm.2013.09.006.
  14. Hurst JR. Exacerbation phenotyping in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med  2011;184:625-26. doi: 10.1164/rccm.201106-1136ED.
  15. Suissa S, Dell'Aniello S, Ernst P. Long-term natural history of chronic obstructive pulmonary disease: severe exacerbations and mortality. Thorax 2012;67:957-63. doi: 10.1136/thoraxjnl-2011-201518.
  16. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, Mistry V, Reid C, Haldar P, et al. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: identification of biologic clusters and their biomarkers. Am J Respir Crit Care Med  2011;184:662-71. doi: 10.1164/rccm.201104-0597OC.
  17. Türk Toraks Derneği Astım Tanı ve Tedavi Rehberi, Turkish Thoracic J 2014;(suppl 1) Available at Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. The Global Strategy for Diagnosis, management and Prevention of COPD (updated 2014, www.goldcopd.org): http://www.toraks.org.tr/uploadFiles/book/file/242014113315-kapak.pdf, (Last accessed on july 2014)
  18. BTS/SIGN British Guideline on the management of asthma. Available at: https://www.brit-thoracic.org.uk/document-library/clinical-information/asthma/btssign-guideline-on-the-management-of-asthma/ (Last accessed on july 2014).
  19. Expert Panel Report 3 (EPR3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. Available at: http://www.nhlbi.nih.gov/ guidelines/asthma/asthgdln.htm. (Last accessed on july 2014).
  20. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield ES, Harding GK, Nelson NA. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987;106:196-204.
  21. Siddiqi A, Sethi S. Optimizing antibiotic selection in treating COPD exacerbations. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2008;3:31-44.
  22. Wedzicha JA, Mackay AJ, Singh R. COPD exacerbations: impact and prevention. Breathe 2013;9:434-40.
  23. Plaza V, Serrano J, Picado C, Sanchis J; High Risk Asthma Research Group. Frequency and clinical characteristics of rapid-onset fatal and near-fatal asthma. Eur Respir J 2002;19:846-52.
  24. Tattersfield AE, Postma DS, Barnes PJ, Svensson K, Bauer CA, O'Byrne PM. Exacerbations of asthma: a descriptive study of 425 severe exacerbations. The FACET International Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:594-9.
  25. Nievas IF, Anand KJ. Severe acute asthma exacerbation in children: a stepwise approach for escalating therapy in a pediatric intensive care unit. J Pediatr Pharmacol Ther 2013;18:88-104. doi: 10.5863/1551-6776-18.2.88.
  26. Picado C. Classification of severe asthma exacerbations: a proposal. Eur Respir J 1996;9:1775-8.
  27. Wasserfallen JB1, Schaller MD, Feihl F, Perret CH. Sudden asphyxic asthma: a distinct entity? Am Rev Respir Dis 1990;142:108-111.
  28. Ayres JG, Miles JF, Barnes PJ. Brittle asthma. Thorax 1998;53:315-21.
  29. Alvarez GG1, Schulzer M, Jung D, Fitzgerald JM. A systematic review of risk factors associated with near-fatal and fatal asthma. Can Respir J 2005;12:265-270.
  30. Robin ED, Lewiston N. Unexpected, unexplained sudden death in young asthmatic subjects. Chest 1989;96:790-3.
  31. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, Locantore N, Müllerova H, Tal-Singer R, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med  2010;363:1128-38. doi: 10.1056/NEJMoa0909883.
  32. Han MK, Kazerooni EA, Lynch DA, Liu LX, Murray S, Curtis JL, et al. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbations in the COPDGene study: associated radiologic phenotypes. Radiolog 2011;261:274-82. doi: 10.1148/radiol.11110173.
  33. Wedzicha JA, Singh R, Mackay AJ. Acute COPD exacerbations. Clin Chest Med 2014;35:157-163. doi: 10.1016/j.ccm.2013.11.001.
  34. Mackay AJ, Donaldson GC, Patel AR, et al. Detection and severity grading of COPD exacerbations using the exacerbations of chronic pulmonary disease tool (EXACT). Eur Respir J 2014;43:735-744.
  35. Mackay AJ, Donaldson GC, Patel AR, Jones PW, Hurst JR, Wedzicha JA. Usefulness of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease Assessment Test to evaluate severity of COPD exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2012;185:1218-24. doi: 10.1164/rccm.201110-1843OC.
  36. Steer J, Gibson J, Bourke SC. The DECAF Score: predicting hospital mortality in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2012;67:970-6.
  37. Almagro P, Soriano JB, Cabrera FJ, Boixeda R, Alonso-Ortiz MB, Barreiro B, et al. Short-and medium - term prognosis in patinets hospitalized for COPD exacerbation. The CODEX index. Chest 2014;145:972-80.
  38. Sato R, Tomita K, Sano H, Ichihashi H, Yamagata S, Sano A, et al. The strategy for predicting future exacerbation of asthma using a combination of the Asthma Control Test and lung function test. J Asthma 2009;46:677-82. doi: 10.1080/02770900902972160.
  39. Chapman KR, Boulet LP, Rea RM, Franssen E. Suboptimal asthma control: prevalence, detection and consequences in general practice. Eur Respir J 2008;31:320-5.
  40. Demoly P, Gueron B, Annunziata K,et al. Update on asthma control in five European countries: results of a 2008 survey. Eur Respir Rev 2010;19:150-7. doi: 10.1183/09059180.00002110.
  41. Bateman ED, Reddel HK, Eriksson G, Peterson S, Ostlund O, Sears MR, et al. Overall asthma control: the relationship between current control and future risk. J Allergy Clin Immunol 2010;125:600-8. doi: 10.1016/j.jaci.2009.11.033.
  42. Wei HH, Zhou T, Wang L, Zhang HP, Fu JJ, Wang L, et al. Current asthma control predicts future risk of asthma exacerbation: a 12-month prospective cohort study Chin Med J 2012;125:2986-93.
  43. Ko FW, Hui DS, Leung TF, Chu HY, Wong GW, Tung AH, et al. Evaluation of the asthma control test: A reliable determinant of disease stability and a predictor of future exacerbations. Respirology 2012;17:370-8. doi: 10.1111/j.1440-1843.2011.02105.x.
  44. Honkoop PJ, Taylor DR, Smith AD, Snoeck-Stroband JB, Sont JK. Early detection of asthma exacerbations by using action points in self-management plans. Eur Respir J 2013;41:53-9. doi: 10.1183/09031936.00205911.
  45. Stanford RH, Shah MB, D'Souza AO, Dhamane AD, Schatz M. Short-acting b-agonist use and its ability to predict future asthma-related outcomes. Ann Allergy Asthma Immunol 2012;109:403-7. doi: 10.1016/j.anai.2012.08.014.
  46. Buhl R, Kuna P, Peters MJ, Andersson TL, Naya IP, Peterson S, et al. The effect of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy on the risk of severe asthma exacerbations following episodes of high reliever use: an exploratory analysis of two randomised, controlled studies with comparisons to standard therapy. Respir Res 2012;13:59. doi: 10.1186/1465-9921-13-59.
  47. Laforest L, Licaj I, Devouassoux G, Chatte G, Martin J, Van Ganse E. Asthma drug ratios and exacerbations: claims data from universal health coverage systems. Eur Respir J 2014;43:1378-86. doi: 10.1183/09031936.00100113.
  48. Bjermer L, Alving K, Diamant Z, Magnussen H, Pavord I, Piacentini G, et al. Current evidence and future research needs for FeNO measurement in respiratory diseases. Respir Med 2014;108:830-41. doi:10.1016/j.rmed.2014.02.005.
  49. Zeiger RS, Schatz M, Zhang F, Crawford WW, Kaplan MS, Roth RM, et al. Elevated exhaled nitric oxide is a clinical indicator of future uncontrolled asthma in asthmatic patients on inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2011;128:412-4. doi: 10.1016/j.jaci.2011.06.008.
  50. Gelb AF, Flynn Taylor C, Shinar CM, Gutierrez C, Zamel N. Role of spirometry and exhaled nitric oxide to predict exacerbations in treated asthmatics. Chest 2006;129:1492-9.
  51. Jatakanon A, Lim S, Barnes PJ. Changes in sputum eosinophils predict loss of asthma control. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:64-72.
  52. Deykin A, Lazarus SC, Fahy JV, Wechsler ME, Boushey HA, Chinchilli VM, et al. Sputum eosinophil counts predict asthma control after discontinuation of inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2005;115:720-7.
  53. Forno E, Celedón JC. Predicting asthma exacerbations in children. Curr Opin Pulm Med 2012;18:63-9. doi: 10.1097/MCP.0b013e32834db288.
  54. Zeiger RS, Yegin A, Simons FE, Haselkorn T, Rasouliyan L, Szefler SJ, et al. Evaluation of the National Heart, Lung, and Blood Institute guidelines impairment domain for classifying asthma control and predicting asthma exacerbations. Ann Allergy Asthma Immunol 2012;108:81-7. doi: 10.1016/j.anai.2011.12.001.
  55. Bhowmik A, Seemungal TA, Sapsford RJ, Wedzicha JA. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations. Thorax 2000;55:114-20.
  56. Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002;57:847-52.
  57. Ramon MA, Gimeno-Santos E, Ferrer J Balcells E, Rodríguez E, de Batlle J, et al. Hospital admissions and exercise capacity decline in patinents with COPD. Eur Respir J 2014;43:1018-27. doi: 10.1183/09031936. 00088313.
  58. Piquet J, Chavaillon JM, David P, Martin F, Blanchon F, Roche N, et al. High risk patients following hospitalisation for an acute exacerbation of COPD. Eur Respir J 2013;42:946-55. doi: 10.1183/09031936.00180312.
  59. Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MA, Sanchez PR, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005;60:925-31.
  60. Donaldson GC, Hurst JR, Smith CJ, Hubbard RB, Wedzicha JA. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD. Chest 2010;137:1091-7. doi: 10.1378/chest.09-2029.
  61. McDonald VM, Gibson PG. Exacerbations of severe asthma. Clin Exp Allergy 2012;42:670-7. doi: 10.1111/j.1365-2222.2012.03981.x.
  62. Steppuhn H, Langen U, Scheidt-Nave C, Keil T. Major comorbid conditions in asthma and association with asthma-related hospitalizations and emergency department admissions in adults: results from the German national health telephone interview survey (GEDA) 2010. BMC Pulm Med 2013;13:46. doi: 10.1186/1471-2466-13-46.
  63. Menezes AM, Montes de Oca M, Pérez-Padilla R, Pérez-Padilla R, Nadeau G, Wehrmeister FC, et al. Increased risk of exacerbation and hospitalization in subjects with an overlap phenotype: COPD-asthma. Chest 2014;145:297-304.
  64. Miller MK, Lee JH, Miller DP, Wenzel SE; TENOR Study Group. Recent asthma exacerbations: a key predictor of future exacerbations. Respir Med 2007;101:481-9.
  65. Calhoun WJ, Haselkorn T, Mink DR,et al. Clinical burden and predictors of asthma exacerbations in patients on guideline-based steps 4-6 asthma therapy in the TENOR cohort. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:193-200. doi: 10.1016/j.jaip.2013.11.013.
  66. Tough SC, Hessel PA, Ruff M, Green FH, Mitchell I, Butt JC. Features that distinguish those who die from asthma from community controls with asthma. J Asthma 1998;35:657-65.
  67. Kupczyk M, ten Brinke A, Sterk PJ, Bel EH, Papi A, Chanez P, et al. Frequent exacerbators a distinct phenotype of severe asthma. Clin Exp Allergy 2014;44:212-21 doi: 10.1111/cea.12179.
  68. Balter M, Ernst P, Watson W, et al. Asthma Worsenings Working Group. Asthma worsenings: approaches to prevention and management from the Asthma Worsenings Working Group. Can Respir J 2008;15(Suppl B):1B-19B.
  69. Soler N, Torres A, Ewig S, Gonzalez J, Celis R, El-Ebiary M, et al. Bronchial microbial patterns in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) requiring mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1498-505.
  70. Sethi S, Evans N, Grant BJ, Murphy TF. New strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2002;347:465-71.
  71. Domenech A, Puig C, Martí S,  Santos S, Fernández A, Calatayud L, et al. Infectious etiology of acute exacerbations in severe COPD patients. J Infection 2013;67:516-23.  doi: 10.1016/j.jinf.2013.09.003.
  72. Beasley V, Joshi PV, Singanayagam A, Molyneaux PL, Johnston SL, Mallia P. Lung microbiology and exacerbations in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012;7:555–69. doi: 10.2147/COPD.S28286.
  73. Patel IS, Vlahos I, Wilkinson TMA, Lloyd-Owen SJ, Donaldson GC, Wilks M, et al. Bronchiectasis, exacerbation índices, and inşammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:400-7.
  74. Tumkaya M, Atis S, Ozge C, Delialioglu N, Polat G, Kanik A. Relationship between airway colonization, inşammation and exacerbation frequency in COPD. Respir Med 2007;101:729-37.
  75. Zhang M, Li Q, Zhang XY, Ding X, Zhu D, Zhou X. Relevance of lower airway bacterial colonization, airway inşammation, and pulmonary function in the stable stage of chronic obstructive pulmonary disease. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010;29:1487-93. doi: 10.1007/s10096-010-1027-7.
  76. Wedzicha JA. Role of viruses in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2004;1:115-20.
  77. Tan WC, Xiang X, Qiu D, Ng TP, Lam SF, Hegele RG. Epidemiology of respiratory viruses in patients hospitalized with near-fatal asthma, acute exacerbations of asthma, or chronic obstructive pulmonary disease. Am J Med 2003;115:272-7.
  78. Cameron RJ, de Wit D, Welsh TN, et al. Virus infection in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease requiring ventilation. Intensive Care Med 2006;32:1022-9.
  79. Seemungal T, Harper Owen R, Bhowmik A, Moric I, Sanderson G, Message S, et al. Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1618-23.
  80. Molyneaux PL, Mallia P, Cox MJ, Footitt J, Willis-Owen SA, Homola D, et al. Overgrowth of the bacterial microbiome after Rhinovirus exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:1224-31. doi: 10.1164/rccm.201302-0341OC.
  81. Sethi S, Murphy TF. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease in 2000: a state-of-the-art review. Clin Microbiol Rev 2001;14:336-63.
  82. Chan ED, Iseman MD. Underlying host risk factors for nontuberculous mycobacterial lung disease. Semin Respir Crit Care Med 2013;34:110-23.
  83. Huerta A, Soler N, Esperatti M, Guerrero M, Menendez R, Gimeno A, et al. Importance of Aspergillus spp. isolation in acute exaerbations of severe COPD: prevelence, factors and follow-up: the FUNGI-COPD study. Respir Res 2014;15:17. doi: 10.1186/1465-9921-15-17.
  84. Donaldson GC, Goldring JJ, Wedzicha JA. Inşuence of season on exacerbation characteristics in patients with COPD. Chest 2012;141:94-100. doi: 10.1378/chest.11-0281
  85. Jenkins CR, Celli B, Anderson JA, Ferguson GT, Jones PW, Vestboe J, et al. Seasonality and determinants of moderate and severe COPD exacerbations in the TORCH study. Eur Respir J 2012;9:38-40 doi: 10.1183/09031936.00194610.
  86. Patel AR, Hurst JR. Extrapulmonary comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease: state of the art. Expert Rev Respir Med 2011;5:647-62. doi: 10.1586/ers.11.62.
  87. Zvezdin B, Milutinov S, Kojicic M, Hadnadjev M, Hromis S, Markovic M, et al. A postmortem analysis of major causes of early death in patients hospitalized with COPD exacerbation. Chest 2009;136:376-80. doi: 10.1378/chest.08-2918.
  88. McAllister DA, Maclay JD, Mills NL, Leitch A, Reid P, Carruthers R, et al. Diagnosis of myocardial infarction following hospiatlisation for exacerbation of COPD. Eur Respir J 2012;39:1097-103. doi: 10.1183/09031936. 00124811.
  89. Matamis D, Tsagourias M, Papathanasiou A, Sineffaki H3, Lepida D4, Galiatsou E, et al. Targeting occult heart failure in intensive care unit patient with acute chronic obstructive pulmonary disease exacerbation: Effect on outcome and quality of life. J Crit Care 2014;29:315.e7-14. doi: 10.1016/j.jcrc.2013.11.011.
  90. Freixa X, Portillo K, Paré C, Garcia-Aymerich J, Gomez FP, Benet M, et al. Echocardiographic abnormalities in patients with COPD at their first hospital admission. Eur Respir J 2013;41:784-91. doi: 10.1183/09031936.00222511.
  91. Soriano JB, Davis KJ, Coleman B, Visick G, Mannino D, Pride NB. The proportional Venn diagram of obstructive lung disease: two approximations from the United States and the United Kingdom. Chest 2003;124:474-81.
  92. Erelel M, Cuhadaroglu C, Ece T, Arseven O. The frequency of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2002;96:515-8.
  93. Schönhofer B, Köhler D. Prevalence of deep vein thrombosis of the leg in patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Respiration1998;65:173-7.
  94. Gunen H, Gulbas G, In E, Yetkin O, Hacievliyagil SS. Venous thromboemboli and exacerbations of COPD. Eur Respir J 2010;35:1243-8. doi: 10.1183/09031936.00120909.
  95. Rizkallah J, Man SF, Sin DD. Prevalence of pulmonary embolismin acute exacerbations of COPD. A systematic review and meta-analysis. Chest 2009;135:786-93. doi: 10.1378/chest.08-1516.
  96. Takada K, Matsumoto S, Kojima E, Iwata S, Okachi S, Ninomiya K, et al. Prospective evaluation of the relationship between acute exacerbations of COPD and gastroesophageal reşux disease diagnosed by questionnaire. Respir Med 2011;105:1531-6. doi: 10.1016/j.rmed.2011.03.009.
  97. Liang B, Wang M, Yi Q, Feng Y. Association of gastroesophageal reşux disease risk with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Dis Esophagus 2013;26:557-60. doi: 10.1111/dote.12014.
  98. Kim J, Lee JH, Kim Y, Kim K, Oh YM, Yoo KH, et al. Association between chronic obstructive pulmonary disease and gastroesophageal reflux disease: anationalcross-sectional cohort study. BMC Pul Med 2013;13:51. doi: 10.1186/1471-2466-13-51.
  99. Laurin C, Moullec G, Bacon SL, Lavoie KL. Impact of anxiety and aepression on chronic obstructive pulmonary disease exacerbation risk. Am J Respir Crit Care Med 2012:185;918-23. doi: 10.1164/rccm.201105-0939PP.
  100. Eisner MD, Blanc PD, Yelin EH, Katz PP, Sanchez G, Iribarren C, et al. Inşuence of anxiety on health outcomes in COPD. Thorax 2010;65:229-34. doi: 10.1136/thx.2009.126201.
  101. Wells JM, Washko GR, Han MK, Abbas N, Nath H, Mamary AJ, et al. Pulmonary arterial enlargement and acute exacerbations of COPD. N Engl J Med 2012;367:913-21. doi: 10.1056/NEJMoa1203830.
  102. Kucukcoskun M, Baser U, Öztekin G, Kiyan E, Yalcin F. Initial periodontal treatment for prevention of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. J Periodontol 2013;84:863-70. doi: 10.1902/jop.2012.120399.
  103. Kew KM, Seniukovich A. Inhaled steroids and risk of pneumonia for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2014;3:CD010115. doi: 10.1002/14651858.CD010115.pub2.
  104. Jackson DJ, Sykes A, Mallia P, Johnston SL. Asthma exacerbations: origin, effect, and prevention. J Allergy and Clin Immunol 2011;128:1165-74. doi:10.1016/j.jaci.2011.10.024.
  105. Bateman ED, Buhl R, O'Byrne PM, Humbert M, Reddel HK, Sears MR, et al. Development and validation of a novel risk score for asthma exacerbations: The risk score for exacerbations. J Allergy Clin Immunol 2014;pii:S0091-6749:01187-7. doi: 10.1016/j.jaci.2014.08.015.
  106. Pride NB, Milic-Emili J. Lung mechanics. In: Calverley PMA, MacNee W, Pride NB, Rennard SI (eds). Chronic Obstructive Pulmonary Disease. London: Arnold, 2000:151-174.
  107. Roca M, Verduri A, Corbetta L, Clini E, Fabbri LM, Beghé B. Mechanisms of acute exacerbation of respiratory symptoms in chronic obstructive pulmonary disease. Eur J Clin Invest 2013;43:510-21.
  108. Parshall MB, Schwartzein RM, Adams L, Banzett RB, Manning HL, Bourbeau J, et al. An official American Thoracic Society statement: update of mechanisms, assessment and managementof dyspnea. Am J Respir Crit Care Med 2012;185;435-52. doi: 10.1164/rccm.201111-2042ST.
  109. Chung KF, Adcock IM How variability in clinical phenotypes should guide research into disease mechanisms in asthma. Ann Am Thorac Soc 2013;(Suppl 10):S109-S17.
  110. Au DH, Bryson CL, Chien JW, Sun H, Udris EM, Evans LE, et al. The effects of smoking cessation on the risk of COPD exacerbations. J Gen Intern Med 2009;24:457-63. doi: 10.1007/s11606-009-0907-y.
  111. Nichol KL, Baken L, Nelson A. Relation between influenza vaccination and out patient visits, hospitalization and mortality in elderly patients with chronik lung disease. Ann Intern Med 1999;130:397-403.
  112. Wedzicha JA, Seemungal TA. COPD exacerbations: definiting their cause and prevention. Lancet 2007;370:786-96.
  113. Alfageme I, Vazquez R, Reyes N, Muñoz J, Fernández A, Hernandez M, et al. Clinical efficacy of anti-pneumococcal vaccination in patients with COPD. Thorax 2006;61:189-95.
  114. Griffiths TL, Burr ML, Campbell IA, Lewis-Jenkins V, Mullins J, Shiels K, et al. Results at 1 year of outpatient  multidisciplinary pulmonary rehabilitation. Lancet 2000;355:362-8.
  115. Garcia-Aymerich J, Farrero E, Félez MA, Izquierdo J, Marrades RM, Antó JM; Estudi del Factors de Risc d'Agudització de la MPOC investigators. Risk faktors of readmission to hospital for COPD exacerbation: prospective study. Thorax 2003;58:100-5.
  116. Casanova C, Celli BR, Tost L, Soriano E, Abreu J, Velasco V, et al. Long-term controlled trial of nocturnal nasal positive pressure ventilation in patients with severe COPD. Chest 2000;118:1582-90.
  117. Zahid I, Sharif S, Routledge T, Scarci M. Is volume reduction surgery effective in the treatment of   advanced emphysema? Intract Cardiovasc Thorac Surg 2011;12:480-6. doi: 10.1510/icvts.2010.252213
  118. Washko GR, Fan VS, Ramsey SD, Mohsenifar Z, Martinez F, Make BJ, et al. The effect of lung volume reduction surgery on chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:164-9.
  119. Dusser D, Bravo ML, Iacano P. The effect of tiotropium on exacerbations and airflow in patients with COPD. Eur Respir J 2006;27:547-55.
  120. Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359:1543-54 doi: 10.1056/NEJMoa0805800.
  121. Anzueto A, Niewoehner DE, Leimer I, Rühmkorf F, Celli BR, Decramer M, et al. A post hoc pooled analysis of exacerbations among US participants in randomised controled trials of tiotropium. Respir Med 2013;107:1912-22. doi: 10.1016/j.rmed.2013.07.020.
  122. Wang J, Nie B, Xiong W, Xu Y. Effect of long-acting beta-agonists on the frequency of COPD exacerbations; meta-analysis. J Clin Pharmacy Ther 2012;37:204-11. doi: 10.1111/j.1365-2710.2011.01285.x.
  123. Aaron S, Vandemheen KL, Fergusson D, Maltais F, Bourbeau J, Goldstein R, et al. Tiotropium in combination with plasebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of COPD. Ann Intern Med 2007;146:545-55.
  124. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007;356:775-7.
  125. Dransfiet MT, Bourbeau J, Jones PW, Hanania NA, Mahler DA, Vestbo J, et al. Once-daily inhaled fluticasone furuate and vilanterol versus vilanterol only for prevention of exacerbations of COPD: two replicate double-blinde, paralel-group, randomised controled trials. Lancet Respir Med 2013;1:210-23. doi: 10.1016/S2213-2600(13)70040-7.
  126. Wedzicha JA, Calverley PMA, Seemurgal TA, Hagan G, Ansari Z, Stockley RA; INSPIRE Investigators. The prevention of COPD exacerbations by salmeterol/fluticasone propionate or tiotropium bromide. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:19-26.
  127. Wedzicha JA, Rabe KF, Martinez FJ, Bredenbröker D, Brose M, Goehring UM, et al. Efficacy of roflumilast in the COPD frequent exacerbator phenotype. Chest 2013;143:1302-11. doi: 10.1378/chest.12-1489.
  128. Calverley PMA, Rabe HF, Goehring UM, Kristiansen S, Fabbri LM, Martinez FJ, et al. Roflumilast in semptomatik chronic obstructive pulmonary disease; two randomised clinical trial. Lancet 2009;374:685-94. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61255-1.
  129. Rennard SI, Calverley PM, Goehring UM, Bredenbröker D, Martinez FJ. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitors roflumilast--the importance of definiting differend susets of patients with COPD. Respir Res 2011;12:18. doi: 10.1186/1465-9921-12-18.
  130. Bateman ED, Rabe KF, Calverley PM, Goehring UM, Brose M, Bredenbröker D, et al. Roflumilast with long-acting beta2-agonist for COPD: influence of exacerbation history. Eur Respir J 2011;38:553-60. doi: 10.1183/09031936.00178710.
  131. Poole PJ, Black PN. Mucolytic agents for COPD. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD001287.
  132. Miravitlles M, Soler-Cataluna JJ, Calle M, Molina J, Almagro P, Quintano JA, et al. Spanish COPD guidelines (GesEPOC): Pharmacological treatment of stable COPD. Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery. Arch Bronconeumol 2012;48:247-57.
  133. Albert RK, Connett J, Bailey WC, Casaburi R, Cooper JA Jr, Criner GJ, et al. Azitromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011;365:689-98. doi: 10.1056/NEJMoa1104623.
  134. Donalth E, Chaudhry A, Hernandez-Aya LF, Lit L. A meta-analysis on the prophylactic use of macrolide antibiotics fort he prevention of disease exacerbations in patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Respir Med 2013;107:1385-92. doi: 10.1016/j.rmed.2013.05.004.
  135. United State Food and Drug Administration. FDA Drug safety communication: Azitromycin (Zithromax or Zmax) and risk of potantially fatal heart rhythms. March 2013.
  136. Sethi S, Jones PW, Theron MS, Miravitlles M, Rubinstein E, Wedzicha JA, et al. Pulsed moxifloxacin for the prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Respir Res 2010;11:10. doi: 10.1186/1465-9921-11-10.
  137. Lasserson TJ, Ferrara G, Casali L. Combination fluticasone and salmeterol versus fixed dose combination budesonide and formoterol for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2011;12:CD004106. doi: 10.1002/14651858.CD004106.pub4
  138. Cates CJ, Wieland LS, Oleszczuk M, Kew KM. Safety of regular formoterol or salmeterol in adults with asthma: an overview of Cochrane reviews. Cochrane Database Syst Rev 2014;2:CD010314. doi: 10.1002/14651858.CD010314.pub2.
  139. Kew KM, Karner C, Mindus SM, Ferrara G. Combination formoterol and budesonide as maintenance and reliever therapy versus combination inhaler maintenance for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2013;12:CD009019. doi: 10.1002/14651858.CD009019.pub2.
  140. Chauhan BF, Ducharme FM. Addition to inhaled corticosteroids of long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2014;1:CD003137. doi: 10.1002/14651858.CD003137.pub5.
  141. Hagan JB, Samant SA, Volcheck GW, Li JT, Hagan CR, Erwin PJ, et al. The risk of asthma exacerbation after reducing inhaled corticosteroids: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Allergy 2014;69:510-6. doi: 10.1111/all.12368.
  142. Normansell R, Walker S, Milan SJ, Walters EH, Nair P. Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2014;1:CD003559. doi: 10.1002/14651858.CD003559.pub4.
  143. Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R, Pare PD, Kreisman H, Wolkove N, et al. Nebulized anticholinergic and sympathomimetic treatment of asthma and chronic obstructive airways disease in the emergency room. Am J Med 1987;82:59-64.
  144. Johnson MK, Stevenson RD. Management of an acute exacerbation of COPD: are we ignoring the evidence ? Thorax 2002;57(Suppl 2):SII15-SII23.
  145. Rennard SI. Treatment of stable chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2004;364:791-802.
  146. Polverino E, Gomez FP, Manrique H, Soler N, Roca J, Barberà JA, et al. Gas exchange response to short acting beta2-agonists in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2007;176: 350-5.
  147. McCrory DC, Brown CD. Anti-cholinergic bronchodilators versus beta2-sympathomimetic agents for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2002;CD003900.
  148. Moayyedi P, Congleton J, Page RL, Pearson SB, Muesr MF. Comparison of nebulised salbutamol and ipratropium bromide with salbutamol alone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1995;50:834-7.
  149. Nair S, Thomas E, Pearson SB. Henry MT. A randomized controlled trial to assess the optimal dose and effect of nebulized albuterol in acute exacerbations of COPD. Chest 2005;128:48-54.
  150. Celli BR, MacNee W; ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004;23:932-46.
  151. Di Marco F, Verga M, Santus P, Morelli N, Cazzola M, Centanni S. Effect of formoterol, tiotropium and their combination in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease: a pilot study. Respir Med 2006;100:1925-32.
  152. Barr RG, Rowe BH, Camargo CA. Methylxanthines for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: meta-analysis of randomized trials. BMJ 2003;327:643.
  153. Quon BS, Gan WQ, Sin DD. Contemporary management of acute exacerbations of COPD: a systematic review and meta-analysis. Chest 2008;133:756-66. doi: 10.1378/chest.07-1207.
  154. Llor C, Moragas A, Hernandez S, et al. Efficacy of antibiotic therapy for acute exacerbations of mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2012;186:716-23. doi: 10.1164/rccm.201206-0996OC.
  155. Vollenweider DJ, Jarrett H, Steurer-Stey CA, Garcia-Aymerich J, Puhan MA. Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD010257. doi: 10.1002/14651858.CD010257.
  156. Başoğlu ÖK, Sayıner AA, Zeytinoğlu A, Sayıner A. The role of atypical bacteria in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Turkish Respiratory Journal 2005;6:22-27.
  157. Siempos II, Dimopoulos G, Korbila IP, Manta K, Falagas ME. Macrolides, quinolones and amoxicillin/clavulanate for chronic bronchitis: a meta-aanlysis. Eur Respir J 2007;29: 1127-37.
  158. Schembri S, Williamson PA, Short PM, Singanayagam A, Akram A, Taylor J, et al. Cardiovascular events after clarithromycin use in lower respiratory tract infections: analysis of two prospective cohort studies. BMJ 2013;346:f1235. doi: 10.1136/bmj.f1235.
  159. Walters JA, Gibson PG, Wood-Baker R, Hannay M, Walters EH. Systemic corticosteroids for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2009;CD001288. doi: 10.1002/14651858.CD001288.pub3.
  160. Sayıner A, Aytemur ZA, Cirit M, Ünsal I. Systemic glucocorticoids in severe exacerbations of COPD. Chest 2001;119:726-30.
  161. Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, Bodmer M, Briel M, Drescher T, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA 2013;309:2223-31. doi: 10.1001/jama.2013.5023.
  162. Lndenauer PK, Pekow PS, Lahti MC, Lee Y, Benjamin EM, Rothberg MB. Association of corticosteroid use and route of administration with risk of treatment failure in avute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. JAMA 2010;303:2359-67. doi: 10.1001/jama.2010.796.
  163. Çeviker Y, Sayıner A. Comparison of two systemic steroid regimens for the treatment of COPD exacerbations. Pulm Pharmacol Ther 2014;27:179-83. doi: 10.1016/j.pupt.2013.03.004.
  164. Maltais F, Ostinelli J, Bourbeau J, Tonnel AB, Jacquemet N, Haddon J, et al. Comparison of nebulized budesonide and oral prednisolone with placebo in the treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:698-703.
  165. Günen H, Hacıevliyagil SS, Yetkin O, Gülbaş G, Mutlu LC. The role of nebulised budesonide in the treatment of exacerbations of COPD. Eur Respir J 2007;29:660-7.
  166. Black PN, Morgan-Day A, McMillan TE, Poole PJ, Young RP. Randomised, controlled trial of N-acetylcysteine for treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. BMC Pulm Med 2004;4:13.
  167. Aytemur ZA, Baysak A, Özdemir Ö, Sayiner A. N-Acetylcysteine in exacerbations of chronic obstrutive pulmonary disease associated with increased sputum. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:A3123.
  168. Isbaniah F, Wiyono WH, Yunus F, Setiawati A, Totzke U, Verbruggen MA. Echinacea purpurea along with zinc, selenium and vitamin C to alleviate exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: results from a randomized controlled trial. J Clin Pharm Ther 2011;36:568-57. doi: 10.1111/j.1365-2710.2010.01212.x.
  169. Stefan MS, Rothberg MB, Priya A, Pekow PS, Au DH, Lindenauer PK. Association between beta-blocker therapy and outcomes in patients hospitalized with acute exacerbations of chronic obstructive lung diasease with underlying ischemic heart disease, heart failure or hypertension. Thorax 2012;67:977-984. doi: 10.1136/thoraxjnl-2012-201945.

Yazışma Adresi (Address for Correspondence)

Dr. Nurhayat YILDIRIM

Istanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,

Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı,

ISTANBUL-TURKEY

e-mail: nurhayatyil@hotmail.com

Yazdır