Doi: 10.5578/tt.7425
Tuberk Toraks 2014;62(3):236-242
Warfarin doz? ayarlanmas?nda genetik varyasyonlar?n etkisi
G?lbahar DARILMAZ Y?CE1
1 D??kap? Y?ld?r?m Beyaz?t E?itim ve Ara?t?rma Hastanesi, G???s Hastal?klar? Klini?i, Ankara, T?rkiye
1 Clinic of Chest Diseases, Diskapi Yildirim Beyazit Training and Research Hospital, Ankara, Turkey
?ZET
Warfarin doz ayarlanmas?nda genetik varyasyonlar?n etkisi
Warfarin en yayg?n kullan?lan oral antikoag?land?r. Dar bir terap?tik indekse sahiptir, bu nedenle, warfarin alan hastalarda antikoag?lan yan?t s?k kontrol gerektirir. Ya?, cinsiyet, komorbiditeler, birlikte al?nan ila?lar?n yan? s?ra farmakokinetik ve farmakogenetik genlerdeki varyasyonlar da warfarin dozunu etkilemektedir. VKORC1 ve CYP2C9 warfarin metabolizmas?ndan sorumlu iki gendir. G?n?m?zde warfarin metabolizmas?ndaki ?nemleri ve klini?e yans?malar? yeterince bilinmemektedir. Bu genlerdeki polimorfizmler warfarine yan?tta duyarl?l??a ve a??r? antikoag?lasyona hatta hemorajik komplikasyonlara neden olmaktad?r. Genetik polimorfizm ara?t?rmas? ?zellikle uluslararas? normalle?tirilmi? oran (INR) d?zeyi ayarlanamayan hastalarda faydal? olmaktad?r. Farkl? ?rklarda ve toplumlarda bu iki genin s?kl??? da farkl?d?r. Bu durum warfarine yan?tta ?e?itlili?e neden olmaktad?r. G?n?m?zde warfarin dozu ayarlan?rken halen geneti?in rol? g?z ard? edilmektedir. Bu polimorfizmler i?in genetik analiz yapman?n hasta takibi ve maliyete sa?layaca?? katk?lar halen tart??mal?d?r. Bu konuyla ilgili Amerika ve Avrupa'da yap?lmakta olan ?ok merkezli ?al??malar devam etmektedir.
Anahtar kelimeler: Genetik varyasyon, warfarin, CYP2C9, VKORC1
SUMMARY
Effect of genetic variations on adjusting of warfarin dose
Warfarin is the most widely used oral anticoagulant. Since it has a limited therapeutics index, anticoagulant reaction is mostly needed to be controlled in patients taking warfarin. Besides age, gender, medicines taken with comorbidities, the variations in pharmacokinetics and pharmacogenetic genes also affect the dose of warfarin. VKORC1 and CYP2C9 are two genes responsible for warfarin metabolism. Today the importance and clinical effects of warfarin in metabolism are not known sufficiently. The polymorphisms in these genes cause sensitivity and over anticoagulant even hemorrhagic complication in warfarin reaction. Genetic polymorphism research is beneficial especially in patients where international normalized ratio (INR) level cannot be adjusted. The frequency of these genes is also different in different races and populations. This condition causes variety in warfarin reaction. Today the role of genetics is still ignored in adjusting warfarin dose. The contributions of doing genetic analysis for polymorphisms to patient follow ups and expenditure are still contradictive. Multicentric studies about this subject are going on in the USA and Europe.
Key words: Genetic variations, warfarin, CYP2C9, VKORC1
G?R??
Wisconsin Mezunlar? Ara?t?rma Vakf? taraf?ndan ke?fedilen warfarin, 1950'li y?lllarda piyasaya s?r?ld???nden beri yayg?n olarak kullan?lan oral antikoag?land?r (1,2). G?n?m?zde geli?mi? d?nya n?fusunun %1-2'si bu oral antikoag?lan? d?zenli olarak almaktad?r (1). Derin ven trombozu, pulmoner embolizm, mekanik kapak replasman?, atriyal fibrilasyon ve inme profilaksisinde kullan?lmaktad?r (3).
Warfarin kullanan hastalar terap?tik doza ula?abilmek i?in 10 mg ile 100 mg/hafta gibi geni? bir doz aral???nda ila? kullanmak zorundad?r (4). Dar bir terap?tik indekse sahip olan warfarin subterap?tik dozda p?ht? olu?umu ve supraterap?tik dozda kanama olu?umuna neden olur (1). Bu nedenle, warfarin alan hastalar?n yak?n izlemi gerekir. Bu durum sa?l?k sistemleri i?in pahal? bir yat?r?m, hastalar i?in de rahats?zl?k yarat?r. 2006 y?l?nda Amerika Birle?ik Devletleri (ABD)'nde acil servise warfarin kullan?m?na ba?l? yan etkiler nedeniyle 36.000 ki?i ba?vurmu?tur (5). Hemorajik olay g?r?lme oran? %12'dir ve bunlar?n %2'si mortal seyreder (6). Warfarin tedavisinin ilk ay?ndaki kanama riski, ilk y?ldan sonraki riske g?re 10 kat daha fazlad?r. Kanamalar s?kl?kla gastrointestinal sistem, yumu?ak doku ve ?riner sistemden olmaktad?r (7). Warfarin tedavisi s?ras?nda maj?r kanama olaylar?n?n insidans? RE-LY (Uzun S?reli Antikoag?lasyon Tedavisinin Randomize De?erlendirmesi) ?al??mas?na g?re, hasta ba??na y?lda ortalama %3.36'd?r (8). ?leri ya?, kad?n cinsiyet, kontrols?z hasta, y?ksek dozda antikoag?lan kullan?m?, ek hastal?klar ve e? zamanl? ila?lar?n hemorajik komplikasyonlar? art?rd???, d???k beden kitle indeksi (BK?) olanlarda daha d???k doz gerekti?i bilinmektedir (3,9). Diyet de warfarin metabolizmas?n? etkilemektedir (10). Ayr?ca, karaci?er hastal???, hipertiroidizm ve kalp yetmezli?inin de ilaca hassasiyeti art?rd??? tespit edilmi?tir (1). Tedavi etkinli?i ve warfarinin g?venli kullan?m? protrombin zaman? ve uluslararas? normalle?tirilmi? oran (INR) ile takip edilir (3,11). Terap?tik seviyeleri a?an INR de?erleri kanama riskinin artmas?na neden olmaktad?r. INR de?erleri terap?tik seviyenin alt?nda ise, tromboembolik olaylarda art?? olmaktad?r (12). Tedavi ba?lang?c?nda herhangi bir hasta i?in optimal doz belirsiz oldu?undan tedaviye genelde ampirik dozda ba?lan?r. Bu d?nemde a??r? antikoag?lasyon veya hemoraji geli?me riski y?ksektir (13).
Son 10 y?lda warfarin dozundaki ?e?itliliklerin warfarin metabolizmas? ve aktivitesinden sorumlu genlere ait varyasyonlardan dolay? meydana geldi?i ve ?e?itlili?in %40'?ndan sorumlu oldu?una ili?kin kan?tlar elde edilmi?tir (3). Farmakokinetik ve farmakogenetik genlerdeki varyasyonlar warfarin dozunu etkilemektedir (4).
Warfarin, koag?lasyon fakt?rlerinden 2, 7, 9, 10'un gama-karboksilasyonunu engelleyerek aktivasyonlar?n? ?nlemektedir (7). Vitamin K'n?n inaktif formu olan Vitamin K epoksit, Vitamin K epoksit red?ktaz (VKOR) enzimi ile indirgenmi? Vitamin K'ya [Vitamin K (H2)] d?n??t?r?l?r. VitKH2 proton kayna?? sa?layarak, fakt?r 2, 7, 9, 10'un gama-glutamil karboksilaz enzimi ile gama-glutamil karboksilasyona u?ray?p fonksiyonel olmalar? i?in kataliz?r g?revi g?r?r. Warfarin taraf?ndan VKOR enzimi bloke edilerek Vitamin K'n?n indirgenmi? haline d?n???m? inhibe edilir (3,7) (?ekil 1).
Klinik olarak kullan?lan warfarin %50 R-warfarin ve %50 S-warfarinin rasemik bir kar???m?d?r. Sitokrom p450 2C9 S-warfarininin aktif metabolitleri olan 6-hidroksi-S-warfarin ve 7-hidroksi-S-warfarine d?n???m?n? katalize eder. R-warfarin metabolizmas?ndan sorumlu olan sitokrom P4501A2, 2C19 ve 3A4R-warfarininin aktif metabolitleri olan 6-hidroksi-R-warfarin ve 7-hidroksi-R-warfarine d?n???m?n? katalize eder. S-warfarinin metabolik eliminasyonu R-warfarinden ?? kat daha h?zl?d?r. R-warfarinle kar??la?t?r?ld???nda S-warfarin VKOR enzim inhibit?r? olarak be? kat daha aktiftir (3,7).
Sitokrom P450 (CYP) endojen steroidleri, yabanc? kimyasal madde ve ila?lar? metabolize eden bir enzim s?per ailesidir. Bu ailenin, bir ?yesi olan CYP2C9, warfarin metabolizmas?nda ?nemlidir (1). Hepatik CYP2C9 warfarinin daha aktif izomeri olan S-warfarinin metabolizmas?ndan sorumludur. CYP2C9'un aktivitesinde azalmaya sebep olan birka? CYP2C9 polimorfizmi saptanm??t?r. Bu azalm?? serum aktivitesi warfarin seviyelerinde artmaya neden olur. Bu da terap?tik INR'ye ula?mak i?in daha d???k dozlar?n yeterli olmas?n? sa?lar, b?yle hastalarda, di?er hastalarda normal olan dozlar kanamaya neden olabilir (7). CYP2C9 genindeki polimorfizm d???nda warfarin dozunu etkileyen di?er genetik varyasyon Vitamin K metabolizmas?ndan sorumlu VKORC1 genindeki polimorfizmlerdir. Warfarin doz ?e?itliliklerinin yakla??k olarak %30'u bu iki polimorfizmden dolay? olmaktad?r (4). Aithal ve arkada?lar? ilk olarak 1999 y?l?nda CYP2C9 gen varyantlar?n?n warfarin metabolizmas?nda de?i?ikliklere neden oldu?unu bulmu?lard?r (15). VKORC1 gen varyantlar? ise 2004 y?l?nda saptanm??t?r (16) (Tablo 1).
CYP2C9 geni 10. kromozomun q23.33 band?nda yerle?mi?tir. Klinik olarak ?nemli olan polimorfizmleri 430, 818 ve 1075 pozisyonlar?nda bulunur. *2 olarak bilinen 430. pozisyonda sitozin yerine timin gelmesiyle olu?an polimorfizm (430C > T, rs1799853) arjinin yerine sisteinin geldi?i bir protein kodlar, *3 olarak bilinen 1075. pozisyonda adenin yerine sitozin gelmesiyle olu?an polimorfizm (1075A > C, rs1057910) izol?sin yerine l?sinin geldi?i bir protein kodlar (1,7). Enzim aktivitesi *2 genotipi i?in, %30 azal?rken, *3 genotipi i?in %80 azal?r (1). Hem *2 hem de *3 allelleri S-warfarinin normal allele g?re s?ras?yla %12 ve %5 daha az olan bozulmu? hidroksilasyonuyla sonu?lan?r. Bu varyasyonlar warfarinin degradasyonu ve klerensini azalt?r. Bundan dolay? terap?tik INR elde etmek i?in d???k bir doz yeterli olur (3). *6 olarak bilinen 818. pozisyonda adenin delesyonuyla olu?an polimorfizm (818 delA, rs9332131) azalm?? enzim aktivitesiyle ili?kilidir. Ayr?ca, 19. kromozom q13.12 lokalizasyonunda yerle?mi? olan normal CYP4F2 varyant? (7253232 C > T rs2108622) olan polimorfizm de warfarin metabolizmas?n? etkiler (7).
VKOR enzimini kodlayan VKORC1 16. kromozom p 11.2'de bulunmaktad?r. VKORC1'in transkripsiyonu ba?l?ca karaci?erde, daha az olarak da kalp ve pankreasta yap?lmaktad?r (7). VKORC1 promoter b?lgesindeki polimorfizm 1639. pozisyondaki guanin yerine adenin gelmesiyle meydana gelir (17). 1639 A alleli VKORC1 mRNA'n?n azalm?? ?retimi ve VKOR enziminin azalm?? ekspresyonuyla sonu?lan?r (18). Bu hastalarda daha d???k warfarin dozlar?yla terap?tik INR'ye ula??l?r. Di?er hastalar i?in normal olan dozlar kanamaya neden olabilir.
Bir meta-analizde ?zellikle CYP2C9 varyantlar?n?n (*2 ve *3) belirgin olarak hemorajik komplikasyonlarla ili?kili oldu?u, CYP2C9 *2 ile kar??la?t?r?ld???nda *3'?n warfarinin hemorajik komplikasyonlar? i?in daha g??l? bir risk fakt?r? oldu?u belirtilmi?tir (2). ?inlilerde yap?lan bir ?al??mada; VKORC1 polimorfizmlerinin CYP2C9 polimorfizmlerine g?re, warfarine erken yan?t? daha ?ok etkiledi?i bulunmu?tur.VKORC1 mutant genotipleri antikoag?lasyonun erken d?nemlerinde warfarine daha duyarl?d?r, bu genotiplerde antikoag?lan tedavinin ilk a?amas? en zorlu ad?m olmaktad?r (19).
Kafkaslarda yap?lan bir ?al??mada genotip idame dozundaki de?i?kenlikten %19.8 sorumluyken, ya?, v?cut y?zey alan? ve erkek cinsiyet s?ras?yla %14.6, %7.5 ve %4.7, sorumlu olarak bulunmu?tur (20). Kuzey Amerikan toplumunda warfarin doz gereksinimi CYP2C9 *2 i?in %19, *3 i?in %30, ya??n her 10 y?l? i?in %8, v?cut y?zey alan?ndaki standart deviasyondaki azalma ba??na %13, amiodaron alan (warfarin metabolizmas?n? g??l? ?ekilde inhibe eder) hastalarda %29, simvastatin alan hastalarda %12, beyazlarda Afrika k?kenli Amerikal?larla kar??la?t?r?ld???nda %11 daha az olarak hesaplanm??t?r. Bu fakt?rler ve cinsiyetin dahil oldu?u verilerin analizi sonucunda warfarin idame dozunda varyans?n %39 oldu?u a??klanm??t?r (21). ABD'de poliklinikte yap?lan prospektif bir ?al??mada warfarin dozu hakim belirleyicisi olarak ya?, kilo ve cinsiyetin %12 oran?nda etkili olmas?na kar??n genotip %33 ile dominant fakt?r olarak belirtilmi?tir (22). Bu verilere g?re warfarin doz gereksiniminde genetik fakt?rler; ya?, BK?, cinsiyet ve e?lik eden ila?lardan daha ?nemlidir.
Warfarinin allel s?kl?klar?na g?re ortalama g?nl?k idame dozlar? Hintli bir pop?lasyonda VKORC1-1639 GG ve 1173 CC (wild-tip) i?in 4.72 mg/g?n, VKORC 1-1639 GA ve 1173 CT (heterozigot) allelleri i?in 3.74, VKORC1-1639 AA ve 1173 TT (homozigot) alleleri i?in 2.07, CYP2C9 *1/*1 (wild-tip) i?in 4.46, CYP2C9 *1/*2 (heterozigot) allel i?in 4.5, CYP2C9 *2/*2 (homozigot) allel i?in 2.85 bulunmu?tur (3). T?rk pop?lasyonunda VKORC1 -1639 GG (wild-tip) i?in 5.95 ? 2.12, VKORC 1-1639 GA i?in 3.29 ? 1.72 ve VKORC1-1639 AA i?in 2.49 ? 1.11, CYP2C9 *1/*1 (wild-tip) i?in 4.74 ? 2.49, CYP2C9 *1/*2 (heterozigot) allel i?in 3.71 ? 1.76, CYP2C9 *1*3/*2*3 allelleri i?in 3.32 ? 1.92 bulunmu?tur (11). Kafkaslarda CYP2C9 *1*1, *1*2, *1*3, *2*2, *2*3 ve *3*3 genotiplerinin ortalama idame dozlar? s?ras?yla 36.5, 29.1, 23.5, 28.0, 18.1 ve 5.5 mg/hafta olarak hesaplanm??t?r (20). Bu bulgular g?nl?k warfarin dozunun VKORC1 ve CYP2C9 normal allele sahip hastalarda en y?ksek, polimorfizmlerde ise; heterozigotlukta normal allelden daha az, homozigotlukta en az oldu?unu g?stermektedir.
Farkl? ?rklarda ve toplumlarda bu iki genin s?kl??? da de?i?mektedir. Son y?llarda warfarin yan?t?na farkl?l?kta etnik topluluklar?n temel genetik mod?lat?r oldu?u belirtilmektedir. Toplam 453 kafkas hastan?n CYP2C9 genotip s?kl???n?n incelendi?i ?al??mada *1*1, *1*2, *1*3, *2*2, *2*3 ve *3*3 genotiplerinin toplumda g?r?lme s?kl??? s?ras?yla %65, %19, %12, %1.6, %1.8 ve %0.4 bulunmu?tur (20). ?in pop?lasyonunda CYP2C9 *1*1 genotip s?kl??? %95, *1*3 %5 ve *3 *3 %0 olup, *2, *4 ve *5 varyantlar?n?n da olmad??? bildirilmi?tir (23). Kafkaslarda VKORC1 allelleri GG, AG, AA %39, %47 ve %14 mevcut iken, ?inli hastalarda ise %2.7, %17.6 ve %79.7 olup, anlaml? olarak farkl? oldu?u rapor edilmi?tir. ?inli hastalarda VKORC1 polimorfizminin daha yayg?n ve homozigotlu?un fazla g?zlenmesinden dolay? benzer derecede antikoag?lasyona eri?mek i?in ?inliler kafkaslardan daha d???k doz warfarin gerektirmektedir (17). Hintlilerde CYP2C9 *2 varyant allel n?fusun %5.4'?nde mevcut iken *3 varyant allel tamamen yok olarak bulunmu?tur (3). VKORC1 varyant alleli Hintlilerde n?fusun %14-19'unda mevcut olup, di?er Asyal?larda oldu?undan daha azd?r (24). CYP2C9 allel s?kl??? Avrupa k?kenli Amerikal?larda *2 ve *3 i?in s?ras?yla %11.24 ve %5.1, Afrika k?kenli Amerikal?larda %1.1 ve %1.8 olup, polimorfizm s?kl??? Avrupa k?kenlilerde Afrika k?kenlilere g?re fazlad?r, bu nedenle CYP2C9 polimorfizmi warfarin dozunu ?ng?rmede Avrupa k?kenlilerde ?nemliyken, Afrika k?kenlilerde ?nemsizdir (25). VKORC1 *2 allel s?kl??? Afrika k?kenli Amerikal?larda %14, Avrupal?larda %42'dir (26).
T?m Asyal?larda VKORC1 polimorfizmi %90-95 civar?nda g?r?lmektedir (27,28). Bu nedenle Asyal? hastalar warfarinle antikoag?lasyona kar?? daha duyarl?d?r (29). Asyal?lar aras?nda da, Hintliler; ?inliler, Japonlar ve Malaylardan daha y?ksek dozlar gerektirir (3). ?inliler de Kafkaslardan daha d???k doz gerektirmektedir (17). Afrikal? Amerikal?lar warfarine daha duyarl? olan Kafkas ve Asyal?lara g?re daha y?ksek dozlara gereksinim duyar (3). ?zet olarak, siyah pop?lasyonda warfarin doz gereksinimi en y?ksek, beyaz pop?lasyonda orta derece, Asyal?larda en d???k olmaktad?r (1).
T?rk n?fusu, Avrupa ve Asya k?kenli farkl? etnik gruplardan olu?maktad?r. T?rk toplumunda CYP2C9 ve VKORC1 allel s?kl??? ve gen polimorfizmlerinin warfarin doz gereksinimleri ?zerine etkileri hakk?nda yay?nlanan birka? ?al??ma vard?r (11,30-32). Toplam 100 stabil T?rk hastada yap?lan ?al??mada warfarin ortalama g?nl?k idame dozu 4.1 mg/g?n ve warfarin doz gereksinimi 1.16 ile 9.33 mg/g?n, aras?nda b?y?k farkl?l?klar g?stermi?tir. Polimorfizmler i?in varyant allel frekanslar? VKORC1 A %40, CYP2C9 *2 %13, *3 %15 olup, di?er bir T?rk pop?lasyonu ?al??mas?nda ayn? genotipler i?in s?kl?klar s?ras?yla %50, %13'e %10 bulunmu?tur (11,32). T?rkiye'den yap?lan ?al??malarda allel s?kl??? sonu?lar? birbiriyle uyumludur. Ayr?ca T?rk hastalar?n sonu?lar?, Asya ve Afrika k?kenli Amerikal?lardan farkl? olup, en ?ok Kafkas pop?lasyonuyla benzemektedir (11). T?rk hastalarda VKORC1 ve CYP2C9 polimorfizmlerinin haftal?k warfarin dozunda %40'l?k bir azalmaya neden olmas? dikkat ?ekicidir (32).
2007 A?ustos ay?nda, "Food and Drug Administration (FDA)" CYP2C9 ve VKORC1 polimorfizmleri olan belirlenmi? hastalarda warfarin i?in d???k ba?lang?? dozlar? kullan?lmas? gerekti?ini belirtmi?tir. FDA warfarin tedavisi ba?lanmadan ?nce bu genetik varyantlar i?in test yap?lmas?n? ve ?r?n etiketlerinde farmakogenetik bilgi verilmesi gerekti?ini ?nermektedir (19,33).
D??ER GENLERDEK? POL?MORF?ZMLER
CYP4F2'nin K vitamini ve warfarin metabolizmas?ndaki yola?? tam olarak bilinmemektedir. Warfarin dozu ?zerinde %1-2'lik k???k bir etkisi vard?r. TT homozigot allelde, CC homozigot allele g?re 1 mg/g?n daha fazla warfarin ihtiyac? olmaktad?r (34).
Apolipoprotein E (APOE) karaci?erde K vitamini bak?m?ndan zengin lipoproteinlerin resept?re spesifik al?m?na arac?l?k eden, lipidlerin ta??nmas?nda yer alan plazma lipoproteinlerinin ?nemli bir bile?enidir. APOE genindeki polimorfizmin de kumarinler i?in doz gereksinimini etkiledi?i g?sterilmi?tir. APOE'yi kodlayan ?? allel vard?r: ε2, ε3 ve ε4. Doz ayarlanmas?nda farkl? allelik varyantlar?n etkileri toplumdaki s?kl???na ba?l?d?r. ?rne?in; Ε4 genotipi warfarin doz gereksinimi i?in k???k bir katk?da bulunmaktad?r, bu durumda bu genotipin frekans? Asyal?larda beyazlar ve Afrikal? Amerikal?lardan daha d???k oldu?u i?in klinik olarak anlaml? de?ildir (35).
Gamma-glutamilkarboksilaz (GGCX) vitamin K d?ng?s?n?n ?nemli bir bile?eni oldu?u i?in, bu genin polimorfizmi de ?nemlidir. Avrupa pop?lasyonunda, pozisyon 12970'te tek gen polimorfizmi (rs11676382) warfarin dozunda toplam varyans?n %2'sini a??klarken s?ras?yla VKORC1 ve CYP2C9 ise varyans?n %21 ve %8'ini a??klamaktad?r (36).
Trans-hidrodioller i?in epoksitlerin hidrolizinden sorumlu olan ve vitamin K 2,3-epoksit ba?lanma b?lgesi gibi davranan mikrozomal epoksit hidrolaz, ayn? zamanda, iki polimorfizmi tespit edilmi? olan bir gen taraf?ndan kodlan?r (1).
Calumenin bir kalsiyum iyonu ba?lanma proteinidir. A??r? ekspresyonu oldu?u zaman, VKOR'a ba?lan?r ve inhibe eder. Bu, ayn? zamanda karboksilaz enzimine, vitamin K'n?n, indirgenmi? formunun transferini ?nler. Antikoag?lan kullanan bir pop?lasyonunda, warfarin doz gereksinimi mikrozomal epoksit hidrolaz ve calumenin genlerinin polimorfizminden etkilenmemi?tir (1).
Toplam 550.000 polimorfizmin test edildi?i retrospektif bir ?al??ma warfarin doz gereksiniminde en belirgin olarak VKORC1, orta derecede CYP2C9 *2 ve *3 polimorfizmlerinin etkili oldu?unu ortaya koymu?tur. Bu ?al??mada GGCX, ?e?itli farkl? p?ht?la?ma fakt?rleri, mikrozomal epoksit hidrolaz, di?er CYP2C9 sitokrom P450 izoformlar?, baz? glutatyon-S-transferaz izoformlar?, APOE ve protein C kodlayan di?er genlerin ?ok az ya da hi? katk?s?n?n olmad??? ortaya ??km??t?r (1).
Ampirik yakla??m?n savunucular? farmakogenetik k?lavuzlu?unda doz algoritmas?ndansa daha iyi hasta e?itimi ve daha yak?n takip ile dozlama do?rulu?unun art?r?labilece?ini savunmaktad?rlar. Toplam 1015 hastan?n tedavinin ilk d?rt haftas?nda incelendi?i bir ?al??mada warfarinin genotip tabanl? dozlamas?n?n yarar? g?sterilememi?tir (37).
D?rt k?ta (Asya, Avrupa, Kuzey Amerika ve G?ney Amerika) dokuz ?lke, 21 merkez bilim insanlar?ndan olu?an Uluslararas? Warfarin Farmakogenetik Konsorsiyumu (IWPC), 4043 hastadan gelen (klinik ve genetik) verilerle warfarin dozunun do?ru tahmin edilmesi i?in bir algoritma geli?tirmi?tir. Doz tahmininin do?rulu?u 1009 hastal?k bir do?rulama kohortu ile de?erlendirilmi?tir. Do?rulama kohortunda hedef INR'ye eri?mek i?in d???k ya da y?ksek doz gereken hastalar (haftal?k 21 mg ya da daha az, 49 mg ya da daha fazla) b?y?k oranda do?ru tan?mlanm??t?r. En b?y?k faydas? d???k ve y?ksek doz alan hastalarda g?zlenmi?tir (1).
Farmakogeneti?e dayal? dozlaman?n hasta sonu?lar?n? geli?tirip geli?tirmeyece?ini de?erlendirmek amac?yla halen iki b?y?k, prospektif, ?ok merkezli (ABD'de ve Avrupa'da), randomize, klinik ?al??ma s?rd?r?lmektedir. Genetik yoluyla optimal antikoag?lasyonun ayd?nlat?lmas? olarak adland?r?lan ABD deneyi (COAG), Ulusal Kalp Akci?er ve Kan Enstit?s? taraf?ndan finanse edilmektedir. On iki klinik alandan farkl? etnik k?ken ve ge?mi?ten olan 1200 hasta de?erlendirilecektir. Hastalar?n yar?s? tek ba??na klinik bilgilere g?re randomize olacak ve di?er yar?s? IWPC taraf?ndan geli?tirilen denkleme g?re dozlanacakt?r. T?m hastalar alt? ay boyunca izlenecektir. Avrupa deneyi Kumarin Tedavisine Farmakogenomik Yakla??m (EU-PACT), olarak adland?r?lm??t?r. Yedi ?lkeden 13 merkez bu ?al??mada yer almaktad?r. ?al??ma Avrupa Komisyonu FP7 program? taraf?ndan desteklenmektedir. Her bir coumarin kolu i?in 1000 hasta ?al???lacakt?r. EU-PACT deneyi CYP2C9 ve VKORC1 genotiplemesi i?in h?zl? ve ucuz bir nokta-bak?m testi kullanmaktad?r (HyBeacon? technology). Genotip-leme yeni tan?l? bir hastada 1 saat i?inde kullan?labilir hale getirilmi?tir (1).
Sonu? olarak, warfarin dozu ile CYP2C9 ve VKORC1 genleri aras?ndaki ili?ki ?ok say?da ?al??ma ile kan?tland??? gibi, art?k tart???lmazd?r. FDA taraf?ndan da bu genlerde varyasyonlar? olan hastalar i?in warfarine d???k dozlarda ba?lanmas? gerekti?i ?nerilmi?tir. Geneti?in hekimleri uyarmadaki yarar? ve FDA ?nerisine ra?men, warfarin doz do?rulu?unu d?zeltmek i?in genetik bilginin nas?l kullan?laca?? bilinmemektedir. ?deal doz algoritmas? hedefi a?madan ya da yetersiz antikoag?lasyon olmaks?z?n kanama ve tromboemboli komplikasyonlar?n? ?nlemeli, INR izleme s?kl???n? ve belirsizli?i azaltmal?d?r. Geneti?e dayal? dozlama tedaviye ba?lanmadan ?nce yap?l?r ise yararl? olarak ?nerilmektedir. G?n?m?zde farmakogenetik tabanl? warfarindoz algoritmas? hen?z rutinde kullan?lmamaktad?r. ABD ve Avrupa ?al??malar?n sonu?lar?n?n 3-4 y?l i?inde sonu?lanmas? bekleniyor. Tedaviye ili?kin komplikasyonlar? azalt?p, maliyet-etkinli?i ve pratiklik sa?larsa, gelecekte warfarin ba?lanmadan ?nce kullan?labilir.
?IKAR ?ATI?MASI
Bildirilmemi?tir.
KAYNAKLAR
Yaz??ma Adresi (Address for Correspondence)
Dr. G?lbahar DARILMAZ Y?CE
D??kap? Y?ld?r?m Beyaz?t E?itim ve
Ara?t?rma Hastanesi,
G???s Hastal?klar? Klini?i,
ANKARA - TURKEY
e-mail: yucegulbahar@yahoo.com.tr