Yazdır

Plazma D-dimer düzeyleri akciğer kanserinde prognoz için bir belirteç olabilir mi?

Bahar KURT, Özlem KAR KURT, Defne KALAYCI, Tuncer TUĞ, Fahrettin TALAY


Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Bolu.

ÖZET

Plazma D-dimer düzeyleri akciğer kanserinde prognoz için bir belirteç olabilir mi?

Giriş: Tümör büyümesi ve yayılmasıyla ilişkili olabilen hemostatik aktivasyonun dolaşımdaki belirteçlerinin plazma konsantrasyonları malignitede prognozu tahmin ettiği gösterilmiştir. Bu çalışma akciğer kanserinde plazma D-dimer düzeyinin prognostik değerini araştırmak için tasarlanmıştır.

Materyal ve Metod: Akciğer kanserli 138 hastada [98 küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK), 40 küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK)] plazma D-dimer düzeyleri herhangi bir tedavi başlamadan önce ve her kemoterapi öncesi ölçüldü.

Bulgular: Çalışmada 124 (%89.9) erkek ve 14 (%10.1) kadın vardı. Ortalama yaşı 62.8 yıl (aralığı 38-84) idi. KHDAK hastaları için histopatolojik tipler arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu. Evre IIIA KHDAK grubu, evre I-II ve IV'e göre istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek D-dimer düzeyine sahipti. Progresif hasta grubunda 4. kür sonrasında D-dimer düzeyinin anlamlı şekilde arttığı görüldü. KHDAK hastalarında ortanca sağkalım süresi, düşük D-dimer düzeyi (≤ 1.2 ng/L) olan hastalarda 26.6 ay (%95 GA 17.6-35.6) ve yüksek D-dimer (> 1.2 ng/L) olanlarda ise 15.9 ay (%95 GA, 4.2-27.7; p= 0.037) idi. Cox-regresyon analizinde, D-dimer plazma seviyesi ve tümör evresi sağkalımın bağımsız prediktif faktörleri olarak tespit edilmiştir.

Sonuç: Bu sonuçlar plazma D-dimer düzeyinin akciğer kanserinde azalmış sağkalım ve tedaviye kötü yanıtın bir belirteci olarak kullanılabileceğini düşündürmüştür.

Anahtar Kelimeler: Akciğer kanseri; D-dimer; sağkalım; prognoz.

SUMMARY

Could plasma D-dimer levels be a predictive marker for prognosis in lung cancer?

Bahar KURT, Özlem KAR KURT, Defne KALAYCI, Tuncer TUĞ, Fahrettin TALAY


Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Abant Izzet Baysal University, Bolu, Turkey.

Introduction: Plasma concentrations of circulatory markers of hemostatic activation which may be associated with tumor growth and dissemination have been shown to predict prognosis in malignancy. The present study was designed to investigate the prognostic value of plasma D-dimer level in lung cancer.

Materials and Methods: Plasma levels of the D-dimer in 138 lung cancer patients [98 non-small cell lung cancer (NSCLC), 40 small cell lung cancer (SCLC)] were measured before the initiation of any therapy and each chemotherapy.

Results: There were 124 (89.9%) men and 14 (10.1%) women with a mean age of 62.8 years (range 38-84). There were no statistically significant differences among the histopathologic types for NSCLC patients. Stage IIIA NSCLC group had statistically significant higher D-dimer level than stages I-II and IV. D-dimer levels were increased significantly after 4 cycles of chemotherapy in progressive disease. The median survival times in NSCLC patients were 26.6 months (95% CI, 17.6-35.6) and 15.9 months (95% CI, 4.2-27.7; p= 0.037) respectively, for patients with a low D-dimer level (≤ 1.2 ng/L) and a high D-dimer level (> 1.2 ng/L).With the cox-regression analysis, the plasma level of D-dimer and tumour stage were identified as independent predictive factors of the survival.

Conclusion: These results suggest that plasmalevel of D-dimer can act as a predictive factor of decreased survival and a poor response to the treatment in lung cancer.

Key Words: Lung cancer; D-dimer; survival; prognosis.

Tuberk Toraks 2013; 61(4): 269-274 • doi:10.5578/tt.6128

Geliş Tarihi/Received: 10/05/2013 • Kabul Ediliş Tarihi/Accepted: 05/09/2013

GİRİŞ

Kanser ve hemostaz arasındaki ilişki, yapılan deneysel ve klinik çalışmalarla gösterilmiştir. Kanser hastalarında venöz tromboemboli olmaksızın koagülasyon sisteminin aktivasyonu ve prokoagülan değişiklikler sıklıkla gözlenmiştir (1,2). Üstelik trombin oluşumu ile fibrin oluşumu ve yıkımını içeren koagülasyon aktivasyonu anjiyogenez, tümör invazyonu, progresyonu ve metastazda da sorumlu tutulmuştur. Tümör hücreleri, hemotojen yayılımla tümör stroma oluşumunda önemli rolü olan fibrinin depolanmasını ve koagülasyon sistemini lokal olarak aktive eden güçlü prokoagülan maddeler salarlar (3). Fibrin yıkım ürünlerinin güçlü anjiyogenik özelliklere sahip olduğu gösterilmiştir (4). D-dimer, fibrin yıkım ürünü olup, hemostaz ve fibrinoliz aktivasyonunu gösteren bir biyolojik belirteçtir. Akut venöz tromboemboli (VTE)'den şüphe edilen durumlarda klinik parametrelerle birlikte bakılmaktadır. D-dimer, aynı zamanda kanser, gebelik, infeksiyon, travma ve cerrahi gibi durumlarda da yükselir (5). Kanser sıklıkla koagülasyon sisteminin aktivasyonuyla ilişkilidir ve bu aktivasyonun yaygınlığı meme, kolorektal ve akciğer kanserinde ileri tümör evresi, olumsuz sonuçlar ve hastanın prognozuyla ilişkili olduğu bildirilmiştir (6). Bu durum çeşitli kanser tiplerinde kötü prognozla ilişkili bulunmuştur.

Bu çalışmada amaç, akciğer kanserli hastalarda takipte D-dimer değerlerinin tedavi yanıtı ve progresyon değerlendirmesi için bir belirteç olup olamayacağının ölçülmesidir.

MATERYAL ve METOD

Kliniğimizde 2006-2012 yılları arasında, histolojik ve/veya sitolojik olarak akciğer kanseri tanısı konulan çeşitli evrelerde toplam 138 hasta çalışmaya dahil edildi. Çalışmayla ilgili hastanemiz lokal etik kurulundan onay alındı ve hastalarımıza bilgilendirilmiş onam formları imzalatıldı. Histolojik tümör tipi Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) Uluslararası histolojik sınıflamasına göre belirlenmiştir. Hastaların evresi, konvansiyonel radyografi, toraks ve beyin bilgisayarlı tomografi (BT) incelemeleri, abdominal ultrasonografi (USG), tüm vücut kemik sintigrafisi ve fiberoptik bronkoskopik incelemeleri sonucunda TNM sınıflamasına göre belirlendi. Hastalar küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) sınırlı ve yaygın hastalık, küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) evre I, II, IIIA, IIIB ve IV olmak üzere gruplandı. Tanıdan itibaren başlangıç ve her kemoterapi öncesi serum D-dimer değerleri STA-Liatest D-Di kitiyle immünotürbidimetrik yöntem kullanılarak ölçüldü, cut-off değeri 1.2 ng/L kabul edildi. Tedaviye yanıt RECIST kriterlerine göre yapıldı. Takip programı 3-4 haftalık aralıklarla yapılan klinik ve laboratuvar değerlendirmeden oluşuyordu. BT ve USG ile her üç kür kemoterapi sonrasında yanıt değerlendirildi Takip programını terk eden hastaların durumu hakkında hasta veya ailesiyle telefon görüşmesi yapıldı. Genel sağkalım tanı tarihinden itibaren son kontrol tarihi veya ölüm tarihine kadar dönem olarak tanımlandı.

İstatistik

İstatistiksel analizler SPSS versiyon 20 yazılımı kullanılarak yapıldı. Değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu görsel ve analitik yöntemlerle (Kolmogrov-Smirnov/Shapiro-Wilk testleri) incelendi. Her kemoterapi sonrası bakılan D-dimer değerlerinin değişiminin istatistiksel anlamlılığı Friedman testi kullanılarak incelendi. Gereği halinde ikili karşılaştırmalar Wilcoxon testi kullanılarak yapıldı ve Bonferroni düzeltmesi kullanılarak değerlendirildi. Sağkalım hızları Kaplan-Meier yöntemiyle hesaplandı. Sağkalımı etkileyen bağımsız etkenler Cox regresyon analizi kullanılarak incelendi. p değerinin 0.05'in altında olduğu durumlar istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar olarak değerlendirildi.

BULGULAR

Hastaların 124 (%89.9)'ü erkek, 14 (%10.1)'ü kadın, yaş ortalaması 62.8 ± 9.4 (38-84) idi (Tablo 1). KHAK'lı hasta sayısı 40 (%29.0), KHDAK'lı hastaların sayısı ise 98 (%71.0) idi. KHDAK'da histoloji tipleri arasında başlangıç D-dimer düzeyleri arasında farklılık saptanmadı. Altmış yaş ve altındaki grup ile 60 yaşın üzerindeki hastaların ortanca D-dimer seviyeleri farklı değildi (Tablo 2). Kadınlarda ortanca D-dimer seviyesi, erkeklerden fazlaydı (2.7 ng/L'ye karşın 1.1 ng/L; p= 0.014). KHAK ile KHDAK arasında tedavi öncesi bakılan D-dimer düzeyleri arasında farklılık saptanmadı. KHAK yaygın hastalıkta ortanca D-dimer seviyesi (1.51 ng/L), sınırlı hastalıktan (0.85 ng/L), istatistiksel anlamlı olarak yüksek saptandı (p= 0.005). KHDAK evre I-II'de D-dimer düzeyi 0.45 ng/L, IIIA'da 1.87 ng/L, IIIB'de 0.70 ng/L ve evre IV'te 1.23 ng/L saptandı, farklılık istatistiksel olarak anlamlıydı (p= 0.004). Yanıt değerlendirilmesi yapılan 69 hastanın, 4 (%5.8)'ünde tam yanıt, 17 (%24.6)'sinde kısmi yanıt, 3 (%4.3)'ünde stabil hastalık ve 45 (%65.2)'inde progresyon izlendi. Bu gruplar arasında başlangıç D-dimer düzeyleri arasında farklılık saptanmadı. Ancak 4. kürden itibaren D-dimer düzeyleri progresif hastalıkta anlamlı olarak yükselmekteydi.


Tablo 1

Tablo 2

KHDAK'da başlangıçta bakılan D-dimer seviyesi ≤ 1.2 olan grupta ortanca sağkalım 26.6 ay (%95 CI 17.6-35.6), > 1.2 olan grupta 15.9 (%95 CI, 4.2-27.7), p= 0.037 saptandı (Şekil 1). KHAK'da D-dimer seviyesi ≤ 1.2 ve > 1.2 olan gruplar arasında sağkalım yönünden istatistiksel farklılık saptanmadı. Cox regression modelinde KHDAK ve KHAK'da evre ile birlikte D-dimer prognozu belirleyen faktörlerdi (Tablo 3).


Şekil 1

Tablo 3

TARTIŞMA

Hemostatik sisteminin aktivasyonu, tümör gelişimi, tümörün yayılması ve metastastazında önemli bir rol oynamaktadır (7,8,9,10,11). Trombin, fibrin oluşumuna yol açar ve bu tümör hücresinin büyümesi ve anjiyogenezinde bir rol oynar. Ayrıca, kanser dokusu içinde fibrin birikmesinin inflamatuvar hücrelere karşı koruyucu bir bariyer olarak hareket ettiği gösterilmiştir (9). Plazminojen aktivatörleri, bir aktif serin proteazolan plazmin üretir. Plazmin tümörün invazyonunda ve tümör hücrelerinin dolaşım sistemine girmesinde rol oynar (8,10,11,12). Koagülasyon ve fibrinolizin artmasını yansıtan D-dimer düzeyinin yüksekliği, beyin tümörleri, lenfoma, meme, akciğer, mide, kolorektal, pankreas ve prostat kanserlerinde artmış mortalite riskiyle ilişkili bulunmuştur (6). VTE kanser hastalarında sık bir komplikasyon olup, kanser hastalarında önde gelen ölüm nedenleri arasında yer almaktadır. Epidemiyolojik çalışmalarda, genel kanser popülasyonunda VTE kötü prognozla ve mortalitede üç kat artmış riskle ilişkili bulunmuştur (13). Tüm kanser türlerinde, VTE gelişmesi bir yıl mortalitenin tahmininde önemli bir belirleyicidir ve bu lokalize, bölgesel veya metastatik evre hastalığı olan hastalar için de geçerlidir (13). Bu bulgular metastatik pankreas, mide, böbrek, mesane, uterus veya akciğer kanseri hastalarında primer tromboprofilaksinin potansiyel olarak düşünülmesine neden olmuştur. Düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH), VTE ilişkili mortaliteyi engelleyerek veya antimetastatik etkilerini göstererek akciğer kanserinde sağkalımı artırabilir (14). Yüksek D-dimer seviyesi bulunan hastalarda antikoagülan tedavi yanıtı olumlu etkileyebilir (11). Akciğer kanserli hastalarda profilaktik DMAH başlama endikasyonları uluslararası rehberlerde belirtilmiştir (15).

Buccheri ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada, artmış D-dimer düzeylerinin özellikle adenokanser tanılı hastalarda kötü prognozla ilişkili olduğunu gösterdiler ve ayrıca cerrahi olarak kür kabul edilen hastalarda D-dimer ile adjuvan tedavi adayı hastaların belirlenebileceğini öne sürdüler (10). Ancak diğer çalışmalarda, akciğer kanserinin histolojik tipleri ile D-dimer düzeyleri arasında farklılık saptanmadı (11,12,16). Bir çalışmda evre IIIB ve IV arasında farklılık saptanmazken, farklılığın evre I, II, III'ün evre IV ile karşılaştırılmasından kaynaklandığı görüldü (12). Diğer bir çalışmada evreler arasında sadece IIA ve IV arasındaki D-dimer düzeyleri farklılık saptandı (16). Çalışmamızda, D-dimer seviyesi KHAK'ın evreleriyle ilişkili saptandı, yaygın hastalıkta, sınırlı hastalığa göre yüksek bulundu. KHDAK histolojik subtipleri arasında D-dimer düzeyleri farklı değildi ancak evre arttıkça D-dimer düzeyinin anlamlı olarak yükseldiği görüldü.

D-dimer düzeylerinin tedaviye yanıtı değerlendirmek için de değerli bir belirteç olabileceği düşünülmektedir. Lokal ve ileri evre hastalarda D-dimer düzeyleriyle kemoterapiye yanıt arasında anlamlı bir ilişki bildirilmiştir (11,16,17). D-dimer düzeyleri, regresyon gösteren veya stabil hastalıkta, progresif hastalıktan daha düşük saptanmıştır (16). Antoniou ve arkadaşları kemoterapi ± radyoterapi uygulanan evre IIIA/B ve IV hastalarda, tam ve kısmi yanıtı olanların %73.7'sinde takipte D-dimer düzeylerinde azalma, progresif hastalığı olanların ise %68.8'inde anlamlı bir artış bulmuştur (18). Ayrıca, ilk olarak remisyona girip, takibinde progresyon gösterenlerin %92.3'ünde D-dimer düzeylerinde artış göstermişlerdir (18). Çalışmamızda progresyon görülen grupta 4. kürden sonra D-dimer düzeylerinin anlamlı olarak arttığı görüldü.

Yüksek D-dimer'in, akciğer kanseri olan hastalarda kötü prognozla ilişkili olduğu tespit edilmiştir (10,12,16,18,19,20). D-dimer düzeyinin, sağkalımın bağımsız bir belirleyicisi olduğu ortaya konulmuştur (11,12,16,19,20). Bazı çalışmalarda, metastatik akciğer kanserinde D-dimer düzeylerinin arttığı gösterilmiştir (10,12,16,17). Ancak, metastaz bölgelerine göre farklılık saptanmamıştır (16). Çalışmamızda da KHDAK'da başlangıçta yüksek D-dimer düzeylerinin kısa sağkalımla ilişkili olduğu görüldü.

Diğer çalışmalarda hasta sayısının çok az olmasından dolayı KHAK alt tipinin ayrı bir sağkalım analizi yapılmadığı görülmektedir. Çalışmamızda, başlangıç düşük D-dimerin, kısa sağkalımla ilişkisi saptandı. Bu durum çelişkili gibi görünse de KHAK ve KHDAK'ın davranış farklılığından kaynaklanabilir. Ancak, yaygın KHAK'da yüksek D-dimer saptandığını da unutmamak gerekir.

Sonuç olarak, akciğer kanserinde tanı anında bakılacak D-dimer düzeyiyle progresyon ve sağkalım hakkında önceden bilgi sahibi olabiliriz. D-dimer basit ve ucuz bir yöntemle bakılabilmektedir. En sık görülen ve yüksek oranda mortaliteye sahip akciğer kanserinde, tedavi öncesi D-dimer düzeyinin bu anlamda yararlı bilgiler sağlayacağı düşünülmektedir.

ÇIKARÇATIŞMASI

Bildirilmemiştir.

KAYNAKLAR

  1. Edwards RL, Rickles FR, Moritz TE, Henderson WG, Zacharski LR, Forman WB, et al. Abnormalities of blood coagulation tests in patients with cancer. Am J Clin Pathol 1987; 88: 596-602.
  2. Falanga A, Panova-Noeva M, Russo L. Procoagulant mechanisms in tumour cells. Best practice and research. Clin Hematol 2009; 22: 49-60.
  3. Malik G, Knowles LM, Dhir R, Xu S, Yang S, Ruoslahti E, et al. Plasma fibronectin promotes lung metastasis by contributions to fibrin clots and tumor cell invasion. Cancer Research 2010; 70: 4327-34.
  4. Thompson WD, Smith EB, Stirk CM, Marshall FI, Stout AJ, Kocchar A. Angiogenic activity of fibrin degradation products is located in fibrin fragment E. J Pathol 1992; 168: 47-53.
  5. Lippi G, Franchini M, Targher G, Favaloro EJ. Help me, Doctor! My D-dimer is raised. Annals Med 2008; 40: 594-605.
  6. Ay C, Dunkler D, Pirker R, Thaler J, Quehenberger P, Wagner O, et al. High D-dimer levels are associated with poor prognosis in cancer patients. Haematologica 2012; 97: 1158-64.
  7. Falanga A, Rickles FR. Pathophysiology of the thrombophilic state in the cancer patient. Seminars in thrombosis and hemostasis. 1999; 25: 173-82.
  8. Kwaan HC, Keer HN. Fibrinolysis and cancer. Seminars in thrombosis and hemostasis. 1990; 16: 230-5.
  9. Bick RL. Coagulation abnormalities in malignancy: a review. Seminars in thrombosis and hemostasis 1992; 18: 353-72.
  10. Buccheri G, Torchio P, Ferrigno D. Plasma levels of D-dimer in lung carcinoma: clinical and prognostic significance. Cancer 2003; 97: 3044-52.
  11. Altiay G, Ciftci A, Demir M, Kocak Z, Sut N, Tabakoglu E, et al. High plasma D-dimer level is associated with decreased survival in patients with lung cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2007; 19: 494-8.
  12. Unsal E, Atalay F, Atikcan S, Yilmaz A. Prognostic significance of hemostatic parameters in patients with lung cancer. Respir Med 2004; 98: 93-8.
  13. Chew HK, Wun T, Harvey D, Zhou H, White RH. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med 2006; 166: 458-64.
  14. Noble S. Low-molecular-weight heparin and survival in lung cancer. Thrombosis research 2012; 129(Suppl 1): S114-8.
  15. Lyman GH, Khorana AA, Kuderer NM, Lee AY, Arcelus JI, Balaban EP, et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology 2013; 31: 2189-204.
  16. Komurcuoglu B, Ulusoy S, Gayaf M, Guler A, Ozden E. Prognostic value of plasma D-dimer levels in lung carcinoma. Tumori 2011; 97: 743-8.
  17. Seitz R, Rappe N, Kraus M, Immel A, Wolf M, Maasberg M, et al. Activation of coagulation and fibrinolysis in patients with lung cancer: relation to tumour stage and prognosis. Blood Coagul Fibrinolysis 1993; 4: 249-54.
  18. Antoniou D, Pavlakou G, Stathopoulos GP, Karydis I, Chondrou E, Papageorgiou C, et al. Predictive value of D-dimer plasma levels in response and progressive disease in patients with lung cancer. Lung Cancer 2006; 53: 205-10.
  19. Taguchi O, Gabazza EC, Yasui H, Kobayashi T, Yoshida M, Kobayashi H. Prognostic significance of plasma D-dimer levels in patients with lung cancer. Thorax 1997; 52: 563-5.
  20. Ferrigno D, Buccheri G, Ricca I. Prognostic significance of blood coagulation tests in lung cancer. Eur Respir J: Official Journal of the European Society for Clinical Respiratory Physiology 2001; 17: 667-73.

Yazışma Adresi (Address for Correspondence):

Dr. Özlem KAR KURT,

Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi,

Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı,

14280, Gölköy, BOLU – TURKEY

e-mail: aghhozlem@yahoo.com

Yazdır