Yazdır

Toplumda gelişen pnömonide tigesiklin kullanımı

Aykut ÇİLLİ


Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Antalya.

ÖZET

Toplumda gelişen pnömonide tigesiklin kullanımı

Tigesiklin, yapısal olarak tetrasiklin sınıfına benzeyen glisilsiklin sınıfı bir antibiyotiktir. Gram-pozitif, gram-negatif, anaerop ve atipik mikroorganizmaları da kapsayan geniş bir etki spektrumuna sahiptir. Bu çalışmanın amacı, toplumda gelişen pnömonide tigesiklin kullanımının etkinliğini değerlendiren çalışmaları sunmaktır. İki çok-merkezli, randomize, çift-kör faz III çalışmada, hastaneye yatırılan toplumda gelişen pnömonili hastalarda tigesiklinin en az levofloksasin kadar etkili olduğu gösterilmiştir. Tigesiklin genel olarak iyi tolere edilmiştir. Majör yan etkiler primer olarak gastrointestinal sistemle ilişkilidir. Tigesiklin hastaneye yatırılan hafif-orta ağırlıktaki toplumda gelişen pnömonili hastalarda alternatif bir tedavi seçeneği olarak düşünülebilir.

Anahtar Kelimeler: Tigesiklin, toplumda gelişen pnömoni.

SUMMARY

The yield of tigecycline in the treatment of community-acquired pneumonia

Aykut ÇİLLİ


Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Akdeniz University, Antalya, Turkey.

Tigecycline is a novel antibiotic and it is the first glycylcycline of the tetracycline antibiotic class. It exhibits potent in vitro activity against causative pathogens that are most frequently isolated in patients with community-acquired pneumonia. The objective of this study is to review the literature about the efficacy of tigecycline in community-acquired pneumonia. Two randomized clinical studies showed tigecycline was not inferior when compared with levofloxacin for the treatment of patients with bacterial community-acquired pneumonia requiring hospitalization. Tigecycline was generally well tolerated in patients with community-acquired pneumonia. Major adverse effects were primarily gastrointestinal in nature. Tigecycline offers an antibiotic option that can be used in hospitalized patients with mild to moderate community-acquired pneumonia.

Key Words: Tigecycline, community-acquired pneumonia.

Tuberk Toraks 2013; 61(2): 155-161 • doi: 10.5578/tt.5032

Geliş Tarihi/Received: 04/03/2013 - Kabul Ediliş Tarihi/Accepted: 08/03/2013

Toplumda gelişen pnömoni (TGP), infeksiyonla ilişkili ölümlerin önde gelen nedenidir ve tıptaki gelişmelere rağmen önemli bir ölüm nedeni olarak kalmaya devam etmektedir. Amerika Birleşik Devletleri'nde her yıl yaklaşık olarak 5-6 milyon yeni olgu ile pnömoni, ölüme yol açan nedenler arasında altıncı sıradadır (1). Türkiye'de alt solunum yolu infeksiyonları, ölüm nedenleri arasında %4.2 ile beşinci sırada görülmektedir (2). Ülkemizde gerçekleştirilen değişik çalışmalarda, pnömoni mortalitesinin, hastalığın ağırlığı ile ilişkili olarak %1 ile %60 arasında değiştiği ve özellikle hastanede tedavi edilen pnömonilerde mortalitenin belirgin olarak yüksek olduğu (%10.3-60) gösterilmiştir (3). Türkiye'de TGP olgularını kapsayan çalışmalara genel olarak bakıldığında, etyolojik ajan saptama oranının %21-62.8 arasında değiştiği görülmektedir (3). Bu çalışmalara göre, ülkemizde TGP'den en sık sorumlu patojenler Streptococcus pneumoniae, enterik gram-negatif bakteriler (EGNB), streptokoklar, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma pneumoniae ve Chlamydophila pneumoniae olarak görülmektedir.

TGP'de etyolojik ajan çoğunlukla saptanmaz. Bazı klinik ve radyolojik özellikler pnömoniye neden olan spesifik mikroorganizmaları düşündürse de güvenilir değildir. Bu nedenle genelde ampirik olarak tedavi edilir. Diğer yandan yetersiz antibiyotik tedavisi istenmeyen klinik sonuçlara ve antibiyotik direnç artışına yol açabilir. Pnömoninin tanı ve tedavisi yeni patojenlerin ortaya çıkışı, antibiyotik direncinin yaygınlaşması, immünsüprese hastaların sayısının artması ve yeni tanısal araçlar ve antimikrobiyal ajanlarla bugün daha komplike hale gelmiştir. TGP'nin ampirik tedavisi hastalığın ağırlığına, hastaneye yatış gerekip gerekmediğine, komorbid durumların varlığına, çok ilaca dirençli patojenler için risk faktörlerinin olup olmadığına ve ulusal veya bölgesel direnç paternlerine bağlı olarak değişkenlik gösterebilir. Hastalığın ağırlığını belirlemede en sık kullanılan objektif ölçütler CURB-65 ve PSI'dır. Günümüzde kullanılan pek çok uluslararası rehberde, hastaneye yatırılan TGP'li olguların tedavisinde beta-laktam (örn. ampisilin, amoksisilin veya ampisilin-sulbaktam, sefuroksim, sefotaksim veya seftriakson) + bir makrolid (örn. azitromisin veya klaritromisin) veya bir solunum florokinolonu (moksifloksasin, levofloksasin veya gemifloksasin) önerilir. Türk Toraks Derneği TGP Rehberinde, klinikte tedavi edilen olgular için üçüncü kuşak antipsödomonal sefalosporin veya beta-laktamaz inhibitörlü aminopenisilin + makrolid ya da tek başına bir solunum florokinolonu önerilmektedir (4).

Tigesiklin, yapısal olarak tetrasiklin sınıfına benzeyen glisilsiklin sınıfı bir antibiyotiktir. Gram-pozitif, gram-negatif, anaerop ve atipik mikroorganizmaları da kapsayan geniş bir etki spektrumuna sahiptir. Daha önce yayınlanan kontrollü klinik çalışmalarda, komplike deri ve yumuşak doku infeksiyonları ve komplike intra-abdominal infeksiyonlardaki etkinliği gösterilmiştir. Sözü geçen infeksiyonlar için FDA 2005 yılında onay vermiştir. Geniş etki spektrumu ve iyi akciğer penetrasyonu hastaneye yatırılan TGP'li hastalarda etkili bir antibiyotik olabileceğini düşündürmüş ve bu nedenle son zamanlarda TGP tedavisinde çalışılmıştır. FDA tigesiklinin TGP'de kullanımı için 2009 yılında onay vermiştir. T.C. Sağlık Bakanlığı da tigesiklinin TGP'de kullanılabileceğini 2010 yılında onaylamıştır.

TİGESİKLİNE GENEL BAKIŞ

Farmakoloji

Tigesiklinin, tetrasiklin gibi bakteriyel ribozomal alt ünitesi 30S'ye geri dönüşümlü bir şekilde bağlanır ve tRNA moleküllerinin ribozomun A bölgesine girişini bloke ederek protein sentezini inhibe eder (5). Zaman-bağımlı bakteriyostatik etkilidir fakat S. pneumoniae ve Legionella pneumophila için bakterisidal aktivite gösterir (5). Tigesiklinin in vitro aktivitesi beta-laktamaz üretiminden, hedef bölgedeki değişikliklerden veya hedef enzimlerden etkilenmez (5). Ayrıca, tetrasiklinleri etkileyen çoğu direnç mekanizmasından da (ribozomal korunma ve seçilmiş akış pompaları) etkilenmediği bildirilmiştir (6,7,8,9,10). Bununla birlikte, tigesiklinle ilişkili en sık görülen direnç mekanizması, akış pompalarıyla ilişkili gibi gözükmektedir (5).

Mikrobiyoloji

Tigesiklin, birçok fakültatif aerop gram-pozitif, gram-negatif ve anaerop bakteriye karşı in vitro aktivite gösteren geniş spektrumlu bir antibiyotiktir (Tablo 1). “Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)”e göre, S. aureus (metisiline dirençli mikroorganizmalar dahil) için minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK)'nun ≤ 0.5 mg/L, S. pneumoniae dışı Streptococcus spp. ve Enterococcus faecalis izolatları için ≤ 0.25 mg/L olması tigesikline duyarlılığı düşündürmektedir (11,12). S. pneumoniae için duyarlı MİK kırılım noktası ≤ 0.06 mg/L'dir (11,12). Enterobacteriaceae ve H. influenzae duyarlılığı için MİK kırılım noktaları sırasıyla ≤ 2 mg/L ve ≤ 0.25 mg/L'dir (11,12). Eğer MİK değerleri ≤ 4 mg/L ise anaeropların tigesikline duyarlı oldukları düşünülür (11).


Tablo 1

Tigesiklin, pek çok gram-pozitif mikroorganizma için potent in vitro aktivite gösterir. S. aureus (n= 8765) izolatları %99.4 duyarlılık göstermiştir (13). Koagülaz-negatif stafilokok (n= 3570), Enterococcus spp. (n= 3258), beta-hemolitik streptokok (n= 769) ve viridans grup streptokok (n= 378) için in vitro duyarlılıklar sırasıyla %97.5, %92.7, %99.7 ve %98.1 olarak bildirilmiştir (13). Tigesiklin, TGP'de en sık görülen etken olarak karşımıza çıkan S. pneumoniae için potent in vitro aktivite gösterir. Toplam 605 izolatın %92.7'si tigesikline duyarlı saptanmıştır (13). MİK sınırları ≤ 0.12 ve ≤ 0.12-1 mg/L olarak bulunmuştur. Tigesiklinin aktivitesi ayrıca penisiline orta duyarlı ve penisiline dirençli S. pneumoniae mikroorganizmalarını da içermektedir ve Kuzey Amerikalı suşlar için sırasıyla %90.2 (n= 1077) ve %91.2 (n= 555) duyarlılık göstermiştir (14). Ek olarak, florokinolona dirençli S. pneumoniae'ya karşı tigesiklinin 0.12 mg/L MİK değeri bildirilmiştir (15). Toplumda-gelişen metisiline dirençli S. aureus (MRSA) izolatlarına karşı da tigesiklinin in vitro aktif olduğu gösterilmiştir (%98.2 duyarlılık oranı) (n= 1989) (16).

Tigesiklin, Proteus ve Pseudomonas spp. hariç pek çok gram-negatif mikroorganizmaya karşı potent in vitro aktivite gösterir (13). Yirmi altı bin izolatı içeren kıtalararası bir çalışmada, tigesiklin birçok gram-negatif mikroorganizma için (Escherichia coli, Enterobacter spp., Klebsiella spp.) %95'in üzerinde bir duyarlılık göstermiştir (13). Tigesikline duyarlı olan diğer mikroorganizmalar arasında Serratia spp. (%93.1 duyarlılık), Stenotrophomonas maltophilia (%93.1 duyarlılık) ve Acinetobacter spp. (%94.5 duyarlılık) bulunmaktadır (13). Tigesiklin H. influenzae (beta-laktamaz üretenler dahil dirençli izolatları da içeren) ve Moraxella catarrhalis'e karşı da potent in vitro aktivite göstermektedir (14,17). Tigesiklin, TGP'de etken ajan olarak görmediğimiz geniş spektrumlu beta-laktamaz üreten E. coli ve Klebsiella pneumoniae için de yeterli in vitro aktiviteye sahiptir (18,19). Anaeroplar, TGP olgularında genellikle aspirasyon pnömonilerinde etken olarak karşımıza çıkan mikroorganizmalardır. Tigesiklinin anaeroplara karşı olan in vitro aktivitesi de çalışılmıştır ve Clostridium perfringens, Peptostreptococcus micros, Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron ve Bacteroides uniformis'e karşı oldukça etkili olduğu bildirilmiştir (20).

C. pneumoniae, M. pneumoniae ve L. pneumophila, TGP'de sık karşılaştığımız atipik etkenlerdir. Tigesiklin için MİK90 ve duyarlılık sınırları C. pneumoniae (n= 10) için 0.125 ve 0.125-0.25 mg/L, Legionella spp. (n= 100) için 8 ve 0.5-8 mg/L, M. pneumoniae için ise 0.25 ve 0.06-0.25 mg/L'dir (21,22,23).

Farmakokinetik/Farmakodinamik

Tigesiklin intravenöz uygulamayı takiben iki-kompartımanlı lineer kinetikleri gösterir (24,25). Sağlıklı yetişkinlerden (n= 103) elde edilen verilere göre, 100 mg yüklenmeyi takiben her 12 saatte bir alınan tigesiklin 0.63 µg/mL maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax), 60 dakika infüzyondan sonra 0.13 µg/mL minimum plazma konsantrasyonu (Cmin) gösterir (24). Plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan 0'dan 24'e (AUC0-24) 4.7 µg.saat/mL olarak ölçülmüştür (24). Hayvan ve insan deneyleri, tigesiklinin pek çok doku ve vücut sıvısına (akciğerler, cilt, periton sıvısı, safra kesesi, kolon, kalp, karaciğer, meninksler ve kemik gibi) dağılabileceğini göstermiştir (5,26,27,28,29,30). En yüksek konsantrasyon safrada bulunmuştur. Tigesiklinin akciğer penetrasyonu, sağlıklı yetişkinlerde (n= 30) 100 mg yükleme ve ardından her 12 saatte bir 50 mg olmak üzere toplam 6 doz tigesiklinden sonra değerlendirilmiştir (26). Serumda AUC0-12 1.73 µg.saat/mL, alveoler sıvıda 134 µg.saat/mL ve epitelyal sıvıda 2.28 µg.saat/mL olarak saptanmıştır. Tigesiklinin primer eliminasyon yolu feçes (%59) ve safra yoludur. Terminal yarı ömrü 37-67 saat ve toplam sistemik klerensi 0.2-0.3 L/saat/kg'dır (24).

Tigesiklinin farmakokinetik profili birçok farklı hasta popülasyonunda değerlendirilmiştir. Yaş, cinsiyet ve ırka göre bir farklılık saptanmamıştır (31,32). Böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi ≤ 30 mL/dakika) ve hemodiyaliz hastalarında da farmakokinetik özelliklerinde bir farklılık görülmemiştir (33). Tigesiklin hemodiyaliz ile belirgin bir şekilde uzaklaştırılmamaktadır (33). Ağır karaciğer yetmezliğinde yarı ömründe %43 ve tigesiklin klerensinde %55 azalma saptanmıştır (34). Bu kişilerde tigesiklinin idame dozunun her 12 saatte bir 25 mg'a düşürülmesi önerilmektedir (5,34). Tigesiklinin, olası teratojenik etkileri nedeniyle gebelik kategorisi D olarak sınıflandırılmıştır, bu nedenle gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Çocuk ve adölesanlarda ve emziren kadınlarda güvenlik ve etkinliği ile ilgili veriler mevcut değildir (5). Tigesiklin, sitokrom P450 yoluyla metabolize edilmez, bu nedenle bu yolla oluşabilecek ilaç etkileşimleri beklenmez. Tigesiklin eğer warfarin ile birlikte kullanılacaksa, warfarin klerensi azalacağı için protrombin zamanının monitörize edilmesi gerekir (5).

Tigesiklin kötü oral biyoyararlanımı nedeniyle sadece intravenöz olarak uygulanır. Önerilen doz şeması başlangıçta 100 mg, takiben her 12 saatte bir 50 mg şeklindedir. Uygulama süresinin 30-60 dakika arasında olması gerekir.

TGP TEDAVİSİNDE TİGESİKLİNİN ETKİNLİĞİ

Tigesiklinin TGP'deki etkinliği iki çok-merkezli, randomize, çift-kör faz III çalışmada değerlendirilmiştir (37,38). Bu çalışmalarda tigesiklin, levofloksasin ile etkinlik ve güvenilirlik açısından karşılaştırılmıştır. Sekonder amaçlar ise, tigesiklinin mikrobiyolojik etkinliği ve TGP patojenlerinin duyarlılıklarını saptamaktır. Çalışmalara alınan hastalar TGP nedeniyle hastaneye yatırılan ve intravenöz antibiyotik tedavi gereksinimi olan 18 yaş üstü yetişkin hastalardır. Daha önce florokinolon tedavisinin başarılı olmadığı hastalar, huzurevinde kalan hastalar, yoğun bakım ünitesine yatış gereken hastalar veya bazı infeksiyon ajanlarından (P. aeruginosa, L. pneumophila, Pneumocystis jiroveci veya aktif tüberküloz) şüphe edilen veya tanısının konulduğu durumdaki hastalar çalışma dışı bırakılmışlardır. Hastalar ya tigesiklin (100 mg IV yükleme, daha sonra günde iki kez 50 mg IV) ya da levofloksasin [günlük 500 mg IV (bir çalışmada, araştırmacının takdirine göre günde iki kez 500 mg IV opsiyonu da var)] için randomize edilmişlerdir. İki çalışmanın birinde, üç gün IV antibiyotikten sonra araştırmacının takdirine göre iki grupta da oral levofloksasine geçiş yapılabilmiştir. Her iki çalışmada da hastaların aldığı toplam antibiyotik süresi 7-14 gündür.

İlk çalışma Kuzey, Güney ve Orta Amerika/Meksika'da yapılmış ve iki yıl sürmüştür (37). İkinci çalışma ise bir yıl sürmüş ve Avrupa, Afrika ve Asya-Pasifik bölgesinde yapılmıştır (38). Bütünleştirilmiş sonuçlar 2008 yılında Tanaseanu ve arkadaşları tarafından yayınlanmıştır (39). Her iki çalışmada hastalar başlangıçtaki taramadan sonra tedavi ilaçlarını almak üzere randomize edilmişlerdir [tedavi edilmesi planlanan (ITT) hastalar]. Bir veya daha fazla doz çalışma ilacı alan hastalar modifiye ITT (mITT) popülasyonunu oluşturmuştur. Klinik mITT popülasyonu, TGP'nin klinik kanıtı olan mITT hastalarından oluşmuştur. Klinik olarak değerlendirilebilir (CE) bireyler dahil edilme ve hariç bırakılma kriterlerinin buluştuğu klinik-mITT hastalar, TGP epizodu için bir dozdan fazla antibiyotik almayan hastalar, kür veya tedavi yetersizliği için kür-testi (TOC) değerlendirmesi olan hastalar ve çalışma boyunca kör kalan hastalardan oluşmuştur. Sağlık kaynaklarının kapsamlı kullanımı her iki çalışmada da değerlendirilmiştir. Eğer TGP bulgu ve semptomları iyileşti veya düzeldiyse, akciğer grafisinde iyileşme varsa veya kötüleşme yoksa ve ek antibiyotik tedavi gerekmediyse klinik yanıt kür olarak değerlendirilmiştir. Yetersizlik, TGP semptom ve bulgularında persistans veya kötüleşme varsa düşünülmüştür. Tigesiklinin güvenilirliği mITT popülasyonunda değerlendirilmiştir.

ITT popülasyonundaki hastaların (n= 846) ortalama yaşı 52 yıl idi ve %60'ı erkekti. Fine PSI skorlarına göre hastaların %21.9'u I, %31.3'ü II, %27'si III, %19.3'ü IV ve %0.6'sı V. gruba girmektedir. PSI skoru I-III arasındaki hastaların genellikle hastaneye yatırılmadıkları gözönüne alındığında bu çalışmalara katılan hastaların çoğunluğunun hafif ve orta ağırlıkta pnömonili olgular olduğu söylenebilir. CURB-65'e göre dağılımlarına bakıldığında hastaların; %34.2'si 0, %36.8'i 1, %20.9'u 2, %7.2'si 3, %0.9'u ise 4. grupta yer almaktadır. mITT popülasyonunun yaklaşık %13'ünde diabetes mellitus, %11'inde kronik obstrüktif akciğer hastalığı, %7'sinde konjestif kalp yetmezliği bulunduğu ve %30'unun 65 yaş üzeri olduğu saptanmıştır.

Klinik yanıt açısından değerlendirildiğinde, her iki çalışma için de tigesiklin levofloksasinden aşağı bulunmamıştır. CE popülasyonunda TOC vizitte kür olan hastaların oranı tigesiklin için %89.7, levofloksasin için %86.3 olarak saptanmıştır [tam fark %3.4 (%95 GA -2.2, 9.1)] (Tablo 2). Klinik-mITT popülasyonundaki kür oranı %81.0'a karşı %79.7 olarak bulunmuştur [tam fark %1.3 (%95 GA -4.5, 7.1)] (Tablo 3). Demografik özellikler ve risk faktörlerine dayalı alt grup analizi sonuçları genellikle primer analiz sonuçlarına benzer özellikler gösterdiği; değerlendirilen tüm alt grup analizinde tigesiklinin levofloksasinden aşağı olmadığı saptanmıştır. Mikrobiyolojik olarak değerlendirilebilir 40 hastadaki S. pneumoniae bakteremisi için klinik kür oranları tigesiklin için %90.9, levofloksasin için %72.2 olarak bulunmuştur. Mikrobiyolojik olarak değerlendirilebilir popülasyonda, solunum patojenlerine göre kategorize edilen alt gruplardaki klinik kür oranlarının her iki grupta benzer olduğu belirtilmektedir (Şekil 1). Mikrobiyolojik yanıt oranları açısından tigesiklin ve levofloksasin grubunda belirgin bir farklılık görülmemiştir. Sadece dokuz penisiline-dirençli S. pneumoniae izole edilmiş ve iki tedavi kolunda da klinik etkinlik açısından belirgin bir farklılık saptanmamıştır.


Tablo 2

Şekil 1

Sağlık kaynaklarının kullanımı açısından tigesiklin ve levofloksasin kullanan hastalar arasında bir farklılık saptanmamıştır; ortalama hastanede kalış süresi her iki grupta da 9.8 gün, ortalama antibiyotik kullanım süresi tigesiklin grubunda 9.8 gün, levofloksasin grubunda 10 gün, ortalama intravenöz tedavi süresi tigesiklin grubunda 4.6, levofloksasin grubunda 4.3 gün ve parenteral tedaviden oral tedaviye geçişten sonraki oral tedavi süresi tigesiklin grubunda 5.2, levofloksasin grubunda ise 5.5 gün olarak saptanmıştır.

Taburculuktan sonra tigesiklin ve levofloksasin gruplarında yeniden hastaneye yatış, yoğun bakıma başvuru, acil servise başvuru, evde sağlık bakımı gereksinimi veya bakımevi başvurusu açısından bir farklılık saptanmamıştır. Bununla birlikte, ilk hastaneye başvuruda veya taburculuktan sonra tigesiklin grubunda belirgin olarak daha az hasta eş zamanlı antibiyotik tedavi gereksinimi göstermiştir (%5.6'ya karşın %11.7; p= 0.002).

İki faz III çalışmada da tigesiklinin genel olarak iyi tolere edildiği söylenebilir. Bununla birlikte, mITT popülasyonunda tigesiklin ile tedavi edilen hastalarda belirgin olarak daha fazla ilaçla ilişkili yan etkiler görülmüştür (%47.9'a karşı %37.4; p< 0.01). Tigesiklin kullanan hastalarda belirgin olarak daha yüksek insidansta bulantı ve kusma saptanırken, levofloksasin grubunda belirgin olarak daha sık ALT ve AST yüksekliği görülmüştür. Tigesiklin ve levofloksasin alan gruplar arasında ciddi yan etki (%9.9'a karşı %10.9) veya yan etki nedeniyle ilaç bırakan hasta oranları (%6.1'e karşı %8.1) açısından belirgin bir farklılık izlenmemiştir. Her iki gruptaki ölüm oranları da benzer görülmüş (%2.8'e karşı %2.6) ve ilaçla ilişkili bulunmamıştır.

Sonuç olarak, solunum patojenlerini kapsayan geniş etki spektrumu ve yüksek akciğer konsantrasyonu nedeniyle tigesiklin, hastaneye yatırılan TGP'li hastalarda alternatif bir tedavi seçeneğidir. Yapılan klinik çalışmalarda, hastaneye yatırılan hafif-orta ağırlıktaki TGP olgularında en az levofloksasin kadar etkili olduğu gösterilmiştir. Ağır TGP'li hastalarda kullanımıyla ilgili yeterli veri bulunmadığından, bu hastalarda kullanılmaması gerekir.

ÇIKAR ÇATIŞMASI

Bildirilmemiştir.

KAYNAKLAR

  1. Niederman MS, Mandell LA, Anzueto A, Bass JB, Broughton WA, Campbell GD, et al. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1730-54.
  2. T.C. Sağlık Bakanlığı, Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı Hıfzıssıhha Mektebi Müdürlüğü, Başkent Üniversitesi Ulusal Hastalık Yükü ve Maliyeti Etkinlik Projesi, 2004.
  3. Özlü T, Bülbül Y, Özsu S. Community-acquired pneumonia with national data. Tuberk Toraks 2007; 55: 191-212.
  4. Özlü T, Bülbül Y, Alataş F, Arseven O, Coşkun AŞ, Çilli A, et al. Turkish Thoracic Society Community-Acquired Pneumonia Guideline. Turk Toraks Derg 2009; 10: 3-16.
  5. Wyeth Pharmaceuticals. Tygacil (Package Insert). Philadelphia (PA): Wyeth Pharmaceuticals; 2010.
  6. Chopra I, Roberts M. Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance. Microbiol Mol Biol Rev 2001; 65: 232-60.
  7. Speer BS, Shoemaker NB, Salyers AA. Bacterial resistance to tetracycline: mechanisms, transfer, and clinical significance. Clin Microbiol Rev 1992; 5: 387-99.
  8. Rasmussen BA, Gluzman Y, Tally FP. Inhibition of protein synthesis occurring on tetracycline-resistant, TetM-protected ribosomes by a novel class of tetracyclines, the glycylcyclines. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 1658-60.
  9. Tally FT, Ellestad GA, Testa RT. Glycylcyclines: a new generation of tetracyclines. J Antimicrob Chemother 1995; 35: 449-52.
  10. Zhanel GG, Homenuik K, Nichol K, Noreddin A, Vercaigne L, Embil J, et al. The glycylcyclines: a comparative review with the tetracyclines. Drugs 2004; 64: 63-88.
  11. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) [formerly National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)]. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That GrowAerobically. 8th ed. Wayne (PA): CLSI; 2009.
  12. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) [formerly National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)]. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing-19th Informational Supplement. Wayne (PA): CLSI; 2009.
  13. Sader HS, Jones RN, Stilwell MG, Dowzicky MJ, Fritsche TR. Tigecycline activity tested against 26,474 bloodstream infection isolates: a collection from 6 continents. Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 52: 181-6.
  14. Darabi A, Hocquet D, Dowzicky MJ. Antimicrobial activity against Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae collected globally between 2004 and 2008 as part of the Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial. Diagn Microbiol Infect Dis 2010; 67: 78-86.
  15. Garrison MW, Nuemiller JJ. In vitro activity of tigecycline against quinolone-resistant Streptococcus pneumoniae, methicillin-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant enterococci. Int J Antimicrob Agents 2007; 29: 191-6.
  16. Mendes RE, Sader HS, Deshpande L, Jones RN. Antimicrobial activity of tigecycline against community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates recovered from North American medical centers. Diagn Microbiol Infect Dis 2008; 60: 433-6.
  17. Zhanel GG, Palatnick L, Nichol KA, Low DE, Hoban DJ; CROSS Study Group. Antimicrobial resistance in Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis respiratory tract isolates: results of the Canadian Respiratory Organism Susceptibility Study, 1997 to 2002. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 1875-81.
  18. Ko KS, Song JH, Lee MY, Park S, Kwon KT, Heo ST, et al. Antimicrobial activity of tigecycline against recent isolates of respiratory pathogens from Asian countries. Diagn Microbiol Infect Dis 2006; 55: 337-41.
  19. Waites KB, Duffy LB, Dowzicky MJ. Antimicrobial susceptibility among pathogens collected from hospitalized patients in the United States and in vitro activity of tigecycline, a new glycylcycline antimicrobial. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 3479-84.
  20. Bradford PA, Weaver-Sands DT, Petersen PJ. In vitro activity of tigecycline against isolates from patients enrolled in phase 3 clinical trials of treatment for complicated skin and skin-structure infections and complicated intra-abdominal infections. Clin Infect Dis 2005; 41(Suppl 5): 315-32.
  21. Kenny GE, Cartwright FD. Susceptibilities of Mycoplasma hominis, M. pneumoniae, and Ureaplasma urealyticum to GAR-936, dalfopristin, dirithromycin, evernimicin, gatifloxacin, linezolid, moxifloxacin, quinupristin-dalfopristin, and telithromycin compared to their susceptibilities to reference macrolides, tetracyclines, and quinolones. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 2604-8.
  22. Roblin PM, Hammerschlag MR. In vitro activity of GAR-936 against Chlamydia pneumoniae and Chlamydia trachomatis. Int J Antimicrob Agents 2000; 16: 61-3.
  23. Edelstein PH, Weiss WJ, Edelstein MA. Activities of tigecycline (GAR-936) against Legionella pneumophila in vitro and in guinea pigs with L. pneumophila pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 533-40.
  24. Muralidharan G, Micalizzi M, Speth J, Raible D, Troy S. Pharmacokinetics of tigecycline after single and multiple doses in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 220-9.
  25. Rubino CM, Forrest A, Bhavnani SM, Dukart G, Cooper A, Korth-Bradley J, et al. Tigecycline population pharmacokinetics in patients with community-or hospital acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 5180-6.
  26. Conte JE Jr, Golden JA, Kelly MG, Zurlinden E. Steady-state serum and intrapulmonary pharmacokinetics and pharmacodynamics of tigecycline. Int J Antimicrob Agents 2005; 25: 523-9.
  27. Gotfried MH, Rodvold KA, Cwik M, Troy SM, Dukart G, Ellis-Grosse EJ. An open-label clinical evaluation of tigecycline concentrations in selected tissues and fluids. Clin Pharmacol Ther 2005; 77(Suppl 2): 98.
  28. Sun HK, Ong CT, Umer A, Harper D, Troy S, Nightingale CH, et al. Pharmacokinetic profile of tigecycline in serum and skin blister fluid of healthy subjects after multiple intravenous administrations. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 1629-32.
  29. Rodvold KA, Gotfried MH, Cwik M, Korth-Bradley JM, Dukart G, Ellis-Grosse EJ. Serum, tissue and body fluid concentrations of tigecycline after a single 100 mg dose. J Antimicrob Chemother 2006; 58: 1221-9.
  30. Scheetz MH, Reddy P, Nicolau DP, Noskin GA, Postelnick MJ, Stosor V, et al. Peritoneal fluid penetration of tigecycline. Ann Pharmacother 2006; 40: 2064-7.
  31. Meagher AK, Ambrose PG, Grasela TH, Ellis-Grosse EJ. Pharmacokinetic/pharmacodynamic profile for tigecycline-a new glycylcycline antimicrobial agent. Diagn Microbiol Infect Dis 2005; 52: 165-71.
  32. Muralidharan G, Fruncillo RJ, Micalizzi M, Raible DG, Troy SM. Effects of age and sex on single-dose pharmacokinetics of tigecycline in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 1656-9.
  33. Troy SM, Muralidharan G, Micalizzi M, Mojavarian P, Salacinski L, Raible D. The effects of renal disease on the pharmacokinetics of tigecycline (GAR-936). 43rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy [meeting abstract]; September 14-17, 2003; Chicago,IL.
  34. Saunders S, Baird-Bellaire SJ, Patat AA, et al. Pharmacokinetics of tigecycline (TGC) in patients with hepatic impairment. European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics [meeting abstract]; June 24-29, 2005; Poznan, Poland.
  35. Garrison MW, Mutters R, Dowzicky MJ. In vitro activity of tigecycline and comparator agents against a global collection of gram-negative and gram-positive organisms: Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial 2004 to 2007. Diagn Microbiol Infect Dis 2009; 65: 288-99.
  36. Wyeth Pharmaceuticals. Response Letter for Tigecycline Inquiry Regarding Legionella pneumophila in vitro Data (Data on File). Philadelphia (PA): Wyeth Pharmaceuticals; 2010.
  37. Bergallo C, Jasovich A, Teglia O, Oliva ME, Lentnek A, de Wouters L, et al.; 308 Study Group. Diagn Microbiol Infect Dis 2009; 63: 52-61. doi:10.1016/j.diagmicrobio.2008.09.001. Epub 2008 Nov 5.
  38. Tanaseanu C, Milutinovic S, Calistru PI, Strausz J, Zolubas M, Chernyak V, et al; 313 Study Group. BMC Pulm Med 2009; 9: 44.
  39. Tanaseanu C, Bergallo C, Teglia O, Jasovich A, Oliva ME, Dukart G, et al; 308 Study Group; 313 Study Group. Integrated results of 2 phase 3 studies comparing tigecycline and levofloxacin in community-acquired pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis 2008; 61: 329-38.

Yazışma Adresi (Address for Correspondence):

Dr. Aykut ÇİLLİ,

Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi,

Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı,

ANTALYA - TURKEY

e-mail: aykutcilli@hotmail.com

Yazdır