Yazd?r

Ven?z tromboembolili hastalarda anjiyotensin d?n??t?r?c? enzim I/D ve
plazminojen aktivat?r inhibit?r-1 4G/5G gen polimorfizmlerinin ara?t?r?lmas?

Halide KAYA1, Mutlu KARKUCAK2, Hatice SAL?FO?LU2, Deniz TORUN2, Salih KOZAN2, Yusuf TUNCA2

1 G?lhane Askeri T?p Akademisi, T?bbi Biyoloji Anabilim Dal?, Ankara,

2 G?lhane Askeri T?p Akademisi, T?bbi Genetik Bilim Dal?, Ankara.

?ZET

Ven?z tromboembolili hastalarda anjiyotensin d?n??t?r?c? enzim I/D ve plazminojen aktivat?r inhibit?r-1 4G/5G gen polimorfizmlerinin ara?t?r?lmas?

Giri?: Derin ven trombozu ve pulmoner emboli, ven?z tromboembolizm olarak da bilinen olduk?a yayg?n g?r?len multifakt?riyel hastal?klard?r. Genetik fakt?rlerin pop?lasyonlar aras? farkl?l?k g?stermesi nedeniyle ven?z tromboemboli ile ili?kili bir?ok polimorfizm ?al??mas? yap?lm??t?r. Yap?lan bu ?al??malar sonucunda, hastal?k geli?imi ile polimorfizmler aras?ndaki ili?ki net olarak bilinmemektedir. ?al??mam?zda ven?z tromboemboli ile ili?kili genetik fakt?rler aras?nda yer alan anjiyotensin d?n??t?r?c? enzim insersiyon/delesyon (ACE I/D) ve plazminojen aktivat?r inhibit?r-1 4G/5G (PAI-1 4G/5G) polimorfizmlerinin hastal?k geli?imindeki rol?n? ara?t?rmay? ama?lad?k.

Materyal ve Metod: ?al??mam?za, 80 ven?z tromboemboli hastas? ve 79 kontrol birey dahil edildi. ACE I/D polimorfizminin ara?t?r?lmas?nda klasik polimeraz zincir reaksiyonu y?ntemi kullan?l?rken, PAI-1 4G/5G polimorfizminin belirlenmesinde allel spesifik amplifikasyon y?ntemine dayanan polimeraz zincir reaksiyonu y?ntemi kullan?ld?. ?

Bulgular: ?al??mam?zda, hasta grubu ile kontrol grubu aras?nda ACE I/D ve PAI-1 4G/5G polimorfizmi a??s?ndan istatistiksel olarak anlaml? bir fark bulunmad? (p> 0.05).

Sonu?: Elde etti?imiz bulgularda, bu gen polimorfizmleri ile ven?z tromboemboli olu?umuna? yatk?nl?k aras?nda ili?ki bulunmam??t?r. Daha fazla ven?z tromboemboli hastas?n?n de?erlendirildi?i ve ili?kisi olabilecek di?er gen polimorfizmlerinin ara?t?r?ld??? ?al??malara ihtiya? vard?r.

Anahtar Kelimeler: Ven?z tromboemboli, gen polimorfizmi.

SUMMARY

The investigation of angiotensin converting enzyme I/D and plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphisms in venous thromboembolism patients

Halide KAYA1, Mutlu KARKUCAK2, Hatice SAL?FO?LU2, Deniz TORUN2, Salih KOZAN2, Yusuf TUNCA2

1 Department of Medical Biology, Gulhane Military Medical Academy, Ankara, Turkey,

2 Division of Medical Genetic, Gulhane Military Medical Academy, Ankara, Turkey.

Introduction: Deep venous thrombosis and pulmonary embolism, known as venous thromboembolism and seen as a fairly common multifactorial diseases. Differ between populations due to genetic factors, several polymorphisms associated with venous thromboembolism was conducted. As a result of these studies the relationship between disease development and polymorphism is not clear yet. In this study we aimed to investigate the role of angiotensin converting enzyme insersion/deletion (ACE I/D) and plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G (PAI-1 4G/5G) polymorphism in the development of disease.

Materials and Methods: In our study, DNA isolated from 80 venous thromboembolism patients and 79 control groups was used. While the classical polymerase chain reaction method used to investigate the ACE I/D polymorphism, the polymerase chain reaction based on allele-specific amplification was used for the detection of PAI-1 4G/5G polymorphism.

Results: As a result, there were no significant statistical differences for ACE I/D and PAI-1 4G/5G polymorphism among patient and control groups (p> 0.05).

Conclusion: These findings revealed that there is no relationship between these polymorphisms and the development of venous thromboembolism, but large-scale studies are need to be done.

Key Words: Venous thromboembolism, gene polymorphism.

Tuberk Toraks 2013; 61(2): 88-95 • doi: 10.5578/tt.5185

Geli? Tarihi/Received: 22/03/2013 - Kabul Edili? Tarihi/Accepted: 13/05/2013

G?R??

Ven?z tromboembolizm (VTE), kal?tsal ve edinsel predispozan fakt?rlerin yan? s?ra ileri ya?a, uzun s?reli immobilizasyona, cerrahi giri?imlere, malignitelere, antifosfolipid sendromuna, oral kontraseptif kullan?m?na ve hormon replasman tedavisine ba?l? olarak olduk?a yayg?n g?r?len multifakt?riyel bir hastal?k olup, venlerde olu?an tromb?slerle, bunlardan kopan par?alar?n, pulmoner arter ve dallar?nda yaratt??? t?kan?kl?k ve kan ak?m?ndaki kesintileri ifade etmektedir (1,2,3). Geli?mi? ?lkelerde ortalama g?r?lme oran? 1/1000 olarak bildirilmekle birlikte ileri ya?larda g?r?lme oran? 1/100'e kadar y?kselir (4).

Gen polimorfizmleri, etnik ve co?rafi farkl?l?klar g?stermekle birlikte, pop?lasyonlarda yayg?n olarak g?r?l?r (5). Polimorfizm ?al??malar?nda kullan?lan hasta ve kontrol gruplar?, farkl? allel frekanslar?n?n ve farkl? hastal?k risklerinin ortaya ??kmas?na sebep olmas? nedeniyle ?nemlidir. Bu y?zden, olu?an polimorfizmlerin hastal?k ?zerindeki etkileri de ?al??ma gruplar?na ba?l? olarak de?i?ebilir (6).

Polimorfizmlere ba?l? VTE geli?me riski, genetik zemin ve gen-?evre etkile?imiyle ba?lant?l? olabilir. VTE geli?iminde, birden ?ok genetik fakt?r?n rol ald??? d???n?lmektedir (7). G?n?m?zde VTE'nin etyolojik de?erlendirmesinde; FVL mutasyonu, protrombin G20210A mutasyonu, MTHFR C677T (metilen tetrahidrofolat red?ktaz) mutasyonu, MTHFR A1298C mutasyonu, MTHFR enzim eksikli?i, a?l?k serum homosistein d?zeyi, lupus antikoag?lan (LA), antikardiyolipin antikorlar? (ACA), antitrombin (AT) eksikli?i, protein S (PS) eksikli?i ve protein C (PC) eksikli?ine bak?lmaktad?r (8,9).

Renin anjiyotensin sistemi (RAS), farkl? mekanizmalar arac?l???yla hemostaz? etkiler. ACE, bradikinini degrade eden anjiyotensin I'i, anjiyotensin II'ye d?n??t?rerek, fibrinoliz, trombosit agregasyonu ve kanama p?ht?la?ma aktivasyonu gibi pek ?ok biyolojik aktivasyonun d?zenlenmesinde rol oynar (1). Plazminojen aktivat?r inhibit?r-1 (PAI-1), plazmadaki plazminojen aktivat?rlerinin primer inhibit?r?d?r. PAI-1'in y?ksek seviyeleri, tromboza yatk?nl??? art?ran hipofibrinolitik durum olu?turabilir (10). Anjiyotensin d?n??t?r?c? enzim (ACE) insersiyon/delesyon (I/D) ve PAI-1 4 Guanozin/5 Guanozin (4G/5G) polimorfizmleri, trombotik risk olu?umundaki rolleri nedeniyle VTE'li olgularda ara?t?r?lan genetik fakt?rler aras?nda yer almaktad?r (1).

Bu ?al??mam?zda, koag?lasyon mekanizmas? ?zerindeki etkilerinden dolay?, ACE I/D ve PAI-1 4G/5G polimorfizmlerinin T?rk pop?lasyonunda VTE geli?imiyle ili?kisini ortaya koymay? ama?lad?k.

MATERYAL ve METOD

Bu ?al??ma, G?lhane Askeri T?p Akademisi Etik Kurulu taraf?ndan 20 Ekim 2011 tarihinde (No: 181) onaylanm??t?r. ?al??maya, T?bbi Genetik Bilim Dal?na VTE ?n tan?s?yla m?racaat eden 80 hasta ile 79 kontrol grubu dahil edildi.

Genotiplendirme

Hasta ve kontrol gruplar?ndan al?nan EDTA'l? periferik kan ?rneklerinden, Nucleospin DNA izolasyon kiti (MN, Almanya) kullan?larak ?retici firman?n talimatlar?na g?re DNA izolasyonu yap?lm??t?r. ACE geni I/D polimorfizm analizi Rigat ve arkada?lar?n?n tan?mlam?? oldu?u y?nteme g?re yap?lm?? olup, ACE I/D Forward: 5'-CTG GAG ACC ACT CCC ATC CTT TCT-3' ve ACE I/D Reverse: 5'- GAT GTG GCC ATC ACA TTC GTC AGA T-3' primerleri kullan?ld? (11). PAI-1 geni 4G/5G polimorfizmi Muetze ve arkada?lar?n?n tan?mlam?? oldu?u ?allel spesifik amplifikasyon? polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) y?ntemiyle yap?lm?? olup, primer dizisi a?a??da yer almaktad?r. 4G allelini belirlemek i?in internal kontrol primerleri; Forward: 5'-TGC AGC CAG CCA CGT GAT TGT CTA G-3', Reverse: 5'-AAG CTT TTA CCA TGG TAA CCC CTG GT-3' ve 4G alleline spesifik 5'-GTC TGG ACA CGT GGG GA-3' primeri kullan?ld?. 5G allelini belirlemek i?in internal kontrol primerleri; Forward: 5'-TGC AGC CAG CCA CGT GAT TGT CTA G-3', Reverse: 5'-AAG CTT TTA CCA TGG TAA CCC CTG GT-3' ve 5G alleline spesifik 5'-GTC TGG ACA CGT GGG GG-3' primeri kullan?ld? (12).

ACE geni I/D ve PAI-1 geni 4G/5G polimorfizmine ait PCR ?r?nleri %2'lik agaroz jel elektroforeziyle g?r?nt?lendi (Resim 1,2).


Resim 1

Resim 2

?statistiksel Analizler

Hasta ve kontrol gruplar?n?n ACE I/D ve PAI-1 4G/5G polimorfizmlerinin kar??la?t?r?lmas?nda Hardy Weinberg testi kullan?ld?. Tan?mlay?c? istatistikler kesikli veriler i?in say? (%), s?rekli veriler i?in ortalama ? standart sapma olarak g?sterildi. S?rekli de?i?kenlerin normal da??l?ma uyumlar? tek ?rnek Kolmogorov Smirnov testiyle de?erlendirildi ve buna uygun test se?imi yap?ld?. Gruplar?n ya? kar??la?t?rmalar?nda Mann-Whitney U testi, gruplar aras?nda polimorfizm s?kl?klar?n?n kar??la?t?rmas?nda ki-kare testleri kullan?ld?. ?statistiksel kararlarda p≤ 0.05 d?zeyi anlaml? farkl?l???n g?stergesi olarak kabul edildi.

BULGULAR

ACE I/D ve PAI-1 4G/5G polimorfizm analizinde 80 VTE hastas? ve 79 kontrol grubuna ait kan ?rne?inden izole edilen DNA'lar kullan?ld?. Hasta grubunun ya? ortalamas? 35.90 ? 15.98 y?l, kontrol grubunun ya? ortalamas? 36.35 ? 7.47 y?l idi. Hasta grubunda 58 (%72.5) erkek, 22 (%27.5) kad?n hasta vard?. Kontrol grubu ise 54 (%68.4) erkek, 25 (%31.6) kad?n bireyden olu?maktayd?.

Hasta ve kontrol grubu, I/D polimorfizmleri allel frekanslar? a??s?ndan incelendi?inde, hasta grubunda, I alleli 74 (%46.3), D alleli 86 (%53.7) olarak saptand?. Kontrol grubunda ise I alleli 62 (%39.2), D alleli 96 (%60.8) olarak saptand?. Hasta ve kontrol grubu aras?nda ACE I/D allel frekanslar? a??s?ndan istatistiksel anlaml? fark saptanmad? (p= 0.207)(?ekil 1). Hasta ve kontrol grubunun ACE I/D gen polimorfizmi a??s?ndan de?erlendirilmesi sonucunda; hastalar?n 15 (%18.8)'i ACE I/I genotipine sahipken bu say? kontrol grubunda 10 (%12.7) ki?i idi. ACE I/D genotipine hasta grubunda 44 (%55) ki?i sahipken, kontrol grubunda 42 (%53.2) ki?i sahipti. Hasta grubunda ACE D/D genotipine sahip 21 (%26.3) ki?i bulunurken, bu genotip kontrol grubunda 27 (%34.2) ki?ide mevcuttu. ACE I/D polimorfizmi a??s?ndan hasta ve kontrol grubunun kar??la?t?r?lmas? sonucunda aradaki fark istatistiksel olarak anlaml? bulunmam??t?r (p> 0.05) (Tablo 1).


?ekil 1

Tablo 1

Hasta ve kontrol grubu, 4G/5G polimorfizmleri allel frekanslar? a??s?ndan incelendi?inde, hasta grubunda 4G alleli 79 (%49.4), 5G aleli 81 (%50.6) olarak saptand?. Kontrol grubunda ise 4G alleli 64 (%40.5), 5G alleli 94 (%59.5) olarak saptand?. Hasta ve kontrol grubu aras?nda 4G ve 5G allel frekanslar? a??s?ndan istatistiksel anlaml? fark saptanmad? (p= 0.121) (?ekil 2). Hasta ve kontrol grubunun PAI-1 polimorfizmi a??s?ndan kar??la?t?r?lmas? sonucunda, hasta grubunda 4G/4G genotipine sahip 18 (%22.5) ki?i bulunurken, kontrol grubunda bu genotipe sahip 14 (%17.7) ki?i vard?. 4G/5G genotipi hasta grubunda 43 (%53.8) ki?ide varken, kontrol grubunda 36 (%45.6) ki?ide bulunmaktayd?. 5G/5G genotipi ise hasta grubunda 19 (%23.8) ki?ide, kontrol grubunda ise 29 (%36.7) ki?ide mevcuttu. PAI-1 polimorfizmi a??s?ndan, hasta ve kontrol grubu aras?nda istatistiksel olarak anlaml? bir fark saptanmam??t?r (p> 0.05) (Tablo 2).


?ekil 2

Tablo 2

TARTI?MA

Polimorfizmlere ba?l? VTE geli?me riski, genetik zemin ve gen-?evre etkile?imiyle ba?lant?l? olabilir. VTE geli?iminde, birden ?ok genetik fakt?r?n rol ald??? d???n?lmektedir (7). ACE ve PAI-1, s?ras?yla trombosit agregasyonu ve fibrinolizde fonksiyon g?ren ?nemli proteinlerdendir. Bu nedenle ACE ve PAI-1 polimorfizmleri, trombotik risk olu?umundaki rolleri nedeniyle VTE'li olgularda ara?t?r?lan genetik belirte?ler aras?nda yer almaktad?r. Bu ?al??mam?zda, koag?lasyon mekanizmas? ?zerindeki etkilerinden dolay?, T?rk pop?lasyonunda ACE I/D ve PAI-1 4G/5G polimorfizmlerinin VTE geli?imindeki etkilerini ortaya koymay? ama?lad?k.

PAI-1, hem doku plazminojen aktivat?r?n? hem de ?rokinaz plazminojen aktivat?r?n? inaktive eden, plazmada bulunan bir inhibit?rd?r. PAI-1'in serum seviyeleri genetik fakt?rlerle ili?kili olup, y?ksek serum seviyeleri, trombotik yatk?nl??? art?rarak hipofibrinolitik durum olu?umuna katk?da bulunur. PAI-1 geni yedinci kromozomda lokalize olup, promotor b?lgesinde yer alan 4G/5G polimorfizmi ile VTE aras?ndaki ili?kiyi ara?t?ran ?ok say?da ?al??ma mevcuttur (10,13,14,15,16,17). Bu ?al??malar?n baz?lar?nda PAI-1 geni 4G/5G polimorfizmi VTE ile ili?kili olarak saptanm??ken, bir k?sm?nda ise bu ili?ki g?sterilememi?tir (13).

Tsantes ve arkada?lar?na g?re, PAI-1 4G/5G polimorfizmi, tromboza ailesel yatk?nl??? olan hastalarda trombotik risk i?in ?nemli bir rol oynamaktad?r (18). Bu ?al??maya g?re, 4G/5G polimorfizmi di?er predispozan genetik risk fakt?rleriyle birlikte oldu?unda klinik belirtiler daha belirgin hale gelmektedir ve PAI-1 4G/5G polimorfizmi, inme veya miyokard infarkt?s?ne g?re VTE geli?me riskini daha fazla art?rmaktad?r.

Tsantes ve arkada?lar?n?n yapt?klar? bir di?er meta-analiz ?al??mas?nda, 2644 VTE hastas? ve 3739 kontrol olgusu de?erlendirilmi? olup, 4G alleli, y?ksek PAI-1 seviyesiyle ba?lant?l? bulunmu? ve 4G allel varl???n?n, ?zellikle di?er genetik risk fakt?rleri olmayan ki?ilerde ven?z tromboz riskini art?rd??? g?sterilmi?tir (13).

DVT'li hastalarda, PAI-1 seviyesi ve PAI-1 4G/5G polimorfizminin ili?kisini g?steren farkl? pop?lasyonlarda yap?lm?? ?al??malar bulunmaktad?r. Hindistan ve beyaz pop?lasyonlarda, DVT olgular? ve PAI-1 4G/5G polimorfizmleri aras?ndaki ili?kinin incelendi?i iki farkl? ?al??mada, hasta gruplar?nda 4G allel s?kl???, kontrol gruplar?na g?re daha y?ksek bulunmu?tur (19,20).

Segui ve arkada?lar?n?n 190 DVT hastas? ve 152 sa?l?kl? kontrol grubunda yapt?klar? PAI-1 4G/5G polimorfizm ?al??mas? sonucunda, hasta ve kontrol gruplar? aras?nda 4G ve 5G allel da??l?m? a??s?ndan anlaml? bir fark g?zlenmezken, 4G allel varl???n?n; di?er trombofilik defektleri olan hastalarda tromboz riskini ?nemli ?l??de art?rd???n? saptam??lard?r (16). Ridker ve arkada?lar?n?n, 374 miyokard infarkt?s?, 121 VTE hastas? ve 14.916 kontrol olgusundan olu?an ?al??mas?nda yukar?da bahsedilen ?al??malardan farkl? olarak PAI-1 4G/5G genotipi ve VTE aras?nda anlaml? bir ili?ki olmad???n? saptam??lard?r (14).

T?rkiye'de de VTE'li hastalarda PAI-1 gen polimorfizmini ara?t?ran ?al??malar mevcuttur. K?peli ve arkada?lar?n?n 80 VTE (derin ven trombozu ve pulmoner emboli) hastas? ile 104 kontrol grubunda yapt?klar? ?al??mada, PAI-1 genotipi a??s?ndan bir farkl?l?k bulamam??lard?r (21). O?uz?lgen ve arkada?lar?n?n, 143 pulmoner tromboemboli hastas? ve 181 kontrol ?zerinde yapt?klar? ?al??mada da PAI-1 geni y?n?nden bir ili?ki g?zlenmemi?tir (10).

Akar ve arkada?lar? 136 DVT ve 133 kontrol grubu ?zerinde yapt?klar? PAI-1 4G/5G polimorfizm ?al??mas? sonunda, PAI-1 4G/5G polimorfizminin trombotik risk ?zerinde bir etkisi olmad???n? saptam??lard?r (22). G?rgey ve arkada?lar? 50 Beh?et hastas? ?zerinde yapt?klar? PAI-1 4G/5G polimorfizm ?al??mas? sonucunda, tromboz geli?imiyle PAI-1 4G/5G polimorfizmi aras?nda istatistiksel olarak bir ili?ki saptamam??lard?r (23).

Bizim, 80 VTE hastas? ve 79 kontrol grubu ?zerinde yapt???m?z PAI-1 gen polimorfizm ?al??mas? sonucunda, hasta grubunda, 4G allel s?kl???n?n daha fazla ??kmas?na ra?men, istatistiksel olarak anlaml? bir ili?ki g?zlenmedi. ?al??ma sonu?lar?m?z, di?er literat?r ?al??malar?yla birlikte de?erlendirildi?inde, PAI-1 4G/5G polimorfizminin di?er toplumlardan farkl? olarak VTE geli?iminde bir rol? olmad???n? d???nd?rmektedir. Bu sonu?, gen polimorfizmlerinin hastal?k etyopatogenezinde gen-?evre etkile?imlerine ba?l? olarak farkl? etkiler olu?turabildi?i sav?m?z? destekler niteliktedir.

ACE, RAS'ta yer alan bir enzimdir. ACE, anjiyotensin I'i, vazokonstr?kt?r bir madde olan, trombosit agregasyonunu ve aktivasyonunu art?rarak fibrinolizi inhibe eden anjiyotensin II'ye d?n??t?r?r. Bu enzim ayn? zamanda potansiyel vazodilat?r bir madde olan ve inflamasyon olu?mas?na arac?l?k eden bradikinini degrade eder (24). ACE polimorfizmi ilk kez Rigat ve arkada?lar? taraf?ndan tan?mlanm?? olup, D/D, I/D ve I/I olmak ?zere ?? farkl? genotipi vard?r (3,11). ACE polimorfizminin VTE ile ili?kisi hakk?nda literat?rde ?e?itli ?al??malar mevcuttur. Bu ?al??malar?n baz?lar?nda PAI-1 geni 4G/5G polimorfizmi ile benzer ?ekilde VTE ve ACE I/D polimorfizmi aras?nda ili?ki saptanm??ken, bir k?sm?nda bu ili?ki g?sterilememi?tir.

Hsieh ve arkada?lar? 176 VTE hastas? ve 321 kontrol grubunda, ACE I/D polimorfizmini kar??la?t?rd?klar? ?al??mada, ACE I/D polimorfizminin genotip da??l?m?nda, VTE hastas? ve kontrol grubu aras?nda istatistiksel olarak fark bulamam??lard?r. Yine ayn? ?al??mada, D allel varl???n?n VTE geli?imine kar?? koruyucu olabilece?ini ?ng?rm??lerdir (25). Hsiao ve arkada?lar? ACE I/D polimorfizmi ile VTE aras?ndaki ili?kiyi belirlemek amac?yla, 7000 birey ?zerinde yap?lm?? 14 ?al??may? kapsayan bir meta-analiz ?al??mas? ger?ekle?tirmi?lerdir. Bu ?al??malar?n be?inde, ACE D/D genotipi ile VTE geli?imi aras?nda ili?ki saptan?rken ?? ?al??mada D/D genotipinin VTE'ye kar?? koruyucu oldu?unu tespit etmi?lerdir. Di?er alt? ?al??mada ise istatistiksel olarak anlaml? sonu?lar saptayamam??lard?r (7). ?al??ma gruplar? aras?ndaki bu farkl?l?klar?n, etnik heterojenite, ?al??ma d?zeni farkl?l?klar?, ?al??maya dahil olan hastalar?n geni? spektrumlu ?zellikleri, gen-gen ve gen-?evre etkile?imlerinden kaynaklanabilece?ini ifade ederek, ACE I/D polimorfizmi ile VTE riski aras?nda pozitif bir ili?ki olmad??? tespitinde bulunmu?lard?r.

Lu ve arkada?lar?n?n 72 pulmoner emboli hastas? ve e?it say?da kontrolden olu?an ?in pop?lasyonunda ACE I/D polimorfizmini ara?t?rd?klar? ?al??mada, D/D genotip ta??yan bireyler i?in pulmoner tromboemboli riskini art?rd???n? saptam??lard?r. Ayn? ?al??mada, Asyal? bireyler aras?nda II genotipinin di?er etnik gruplara g?re y?ksek prevalansa sahip oldu?unu g?stermi?lerdir (26). Fatini ve arkada?lar? 336 VTE hastas? ve 378 sa?l?kl? kontrol grubundan olu?an ?talyan pop?lasyonunda yapt?klar? ?al??mada, ACE D/D gen polimorfizmi ile VTE aras?nda anlaml? bir ili?ki saptam??lard?r (1). Philipp ve arkada?lar? 85 kal?a artroplastili VTE hastas? ile 43 kontrol olgusunda yapt?klar? ara?t?rmada, trombotik olaylar?n ACE D/D genotipli olgularda ACE I/I genotipine g?re 10 kat, ACE I/D genotipine sahip olgularda ise ACE I/I genotipli olgulara g?re be? kat daha fazla oldu?unu bildirmi?lerdir. Sonu? olarak, ACE polimorfizminin kal?aya y?nelik artroplasti yap?lan olgularda tromboz y?n?nden bir risk olabilece?i bildirilmi?tir (27). K?ppel ve arkada?lar? VTE tan?l? 330 hasta ile 354 kontrol ?zerinde yapt?klar? ?al??mada, ACE I/D polimorfizminin derin ven trombozu i?in ?nemli bir risk fakt?r? olmad???n? tespit etmi?lerdir (28).

Ay ve arkada?lar? 100 VTE hastas? ve 125 kontrol grubunda yapt?klar? ACE I/D polimorfizm ?al??mas? sonucunda, serum ACE d?zeyleri ile ACE I/D polimorfizmi aras?nda anlaml? bir ili?ki saptayamam??lard?r (29). ?Pulmoner emboli olgular?nda ACE polimorfizmi? ba?l?kl? uzmanl?k tez ?al??mas?nda, 73 pulmoner emboli hastas? ve 73 sa?l?kl? kontrol, ACE gen polimorfizmi ile pulmoner emboli aras?ndaki ili?ki y?n?nden ara?t?r?lm?? ve ACE I/D gen polimorfizmi ile pulmoner emboli aras?nda anlaml? bir ili?ki bulunamam??t?r (30). Berdeli ve arkada?lar? 1063 sa?l?kl? birey ?zerinde ACE I/D polimorfizm s?kl???n? ara?t?rd?klar? ?al??ma ile ACE I/I genotip s?kl???n? %16.1, I/D genotip s?kl???n? %47.7 ve D/D genotip s?kl???n? %36.2 olarak bulmu?lard?r. ACE I/D gen polimorfizm s?kl???n?n benzer oldu?unu saptam??lard?r (31). ?al??mam?zda yer alan kontrol grubu hastalar?nda Berdeli ve arkada?lar?n?n ?al??mas?yla benzer ?ekilde, ACE I/I genotip s?kl??? %12.7, ACE I/D genotip s?kl??? %53.2, ACE D/D genotip s?kl??? ise %34.2 olarak tespit edilmi?tir. ?ki ?al??ma aras?ndaki sapmalar, olgu say?lar?n?n farkl? olmas?ndan kaynaklan?yor olabilir. Bununla birlikte benzer sonu?lar?n elde edilmi? olmas? sa?l?kl? pop?lasyonda ACE I/D polimorfizminin s?kl??? hakk?nda bilgi verici niteliktedir.

?al??ma sonu?lar?m?z ACE I/D ve PAI-1 4G/5G polimorfizmleri ile VTE geli?imi aras?nda istatistiksel olarak anlaml? bir ili?ki olmad???n? g?sterse de daha y?ksek say?da hasta ve kontrol grubu ile bu ?al??man?n geni?letilerek yap?lmas?, toplumumuzda g?r?len VTE olgular?yla ilgili polimorfizmlerin ili?kisinin ortaya konulmas?nda daha sa?l?kl? verilerin elde edilmesini sa?layacakt?r.

?IKAR ?ATI?MASI

Bildirilmemi?tir.

KAYNAKLAR

  1. Fatini C, Gensini F, Sticchi E, Battaglini B, Prisco D, Fedi S, et al. ACE DD genotype: an independent predisposition factor to venous thromboembolism. Eur J Clin Invest 2003; 33: 642-7.
  2. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ, Hosmer DW, Patwardhan NA, Jovanovic B, et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med 1991; 151: 933-8.
  3. Munhoz TP, Scheibe RM, Schmitt VM. Angiotensin converting enzyme (ACE) DD genotype: relationship with venous thrombosis. Rev Bras Hematol Hemoter 2005; 27: 87-90.
  4. Forster AJ, Wells PS. The rationale and evidence for the treatment of lower-extremity deep venous thrombosis with thrombolytic agents. Curr Opin Hematol 2002; 9: 437-42.
  5. Deligezer U, Akisik E. Gene polymorphism analysis using LightCycler fluorescence PCR technique: determine the distribution of MTHFR C677T gene polymorphism in patients with myeloid leukemia in children and adults. Turkish Journal of Oncology 2004; 19: 134-9.
  6. Karaca E. Investigation of? Interleukin 10 Gene Polymorphisms in Patients with Coronary Artery (thesis). Izmir: Ege University, Institute of Health Sciences; 2007.
  7. Hsiao FC, Hsu LA. Meta-analysis of association between insertion/deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene and venous thromboembolism. Clin Appl Thromb Hemost 2011; 17: 51.
  8. Sisli E. Evaluation of patients with venous thromboembolism in clinical quality, risk factors and genetic mutations (thesis). ?zmir: Dokuz Eylul University Faculty of Medicine; 2010.
  9. Caprini JA, Goldshteyn S, Glase CJ, Hathaway K. Thrombophilia testing in patients with venous thrombosis. Eur J Vasc Endovasc Surg 2005; 30: 550-5.
  10. Oguzulgen IK, Yilmaz E, Demirtas S, Erkekol FO, Ekim N, Demir N, et al. The role of plasminogen activator inhibitor-1 polymorphism, factor-V-Leiden, and prothrombin-20210 mutations in pulmonary thromboembolism. Clin Appl Thromb Hemost 2009; 15: 73-7.
  11. Rigat B, Hubert C, Corvol P, Soubrier F. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidyl carboxypeptidase 1). Nucleic Acids Res 1992; 20: 1433.
  12. Muetze S, Eggermann T, Leeners B, Birke C, Kuse S, Ortlepp JR, et al. The 4G/5G polymorphism in the plasminogen activator inhibitor-1 gene is not associated with HELLP syndrome. J Thromb Thrombolysis 2009; 27: 141-5.
  13. Tsantes AE, Nikolopoulos GK, Bagos PG, Rapti E, Mantzios G, Kapsimali V, et al. Association between the plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and venous thrombosis. A meta-analysis. Thromb Haemost 2007; 97: 907-13.
  14. Ridker PM, Hennekens CH, Lindpaintner K, Stampfer MJ, Miletich JP. Arterial and venous thrombosis is not associated with the 4G/5G polymorphism in the promoter of the plasminogen activator inhibitor gene in a large cohort of US men. Circulation 1997; 95: 59-62.
  15. Stegnar M, Uhrin P, Peternel P, Mavri A, Salobir-Pajnic B, Stare J, et al. The 4G/5G sequence polymorphism in the promoter of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene: relationship to plasma PAI-1 level in venous thromboembolism. Thromb Haemost 1998; 79: 975-9.
  16. Segu? R, Estell?s A, Mira Y, Espa?a F, Villa P, Falc? C, et al. PAI-1 promoter 4G/5G genotype as an additional risk factor for venous thrombosis in subjects with genetic thrombophilic defects. Br J Haematol 2000; 111: 122-8.
  17. Sartori MT, Danesin C, Saggiorato G, Tormene D, Simioni P, Spiezia L, et al. The PAI-1 gene 4G/5G polymorphism and deep vein thrombosis in patients with inherited thrombophilia. Clin Appl Thromb Hemost 2003; 9: 299-307.
  18. Tsantes AE, Nikolopoulos GK, Bagos PG, Bonovas S, Kopterides P, Vaiopoulos G. The effect of the plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism on the thrombotic risk. Thromb Res 2008; 122: 736-42.
  19. Akhter MS, Biswas A, Ranjan R, Meena A, Yadav BK, Sharma A, et al. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene 4G/5G promoter polymorphism is seen in higher frequency in the Indian patients with deep vein thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost 2010; 16: 184-8.
  20. Mansfield MW, Stickland MH, Grant PJ. Environmental and genetic factors in relation to elevated circulating levels of plasminogen activator inhibitor-1 in Caucasians patients, with non insulin dependent diabetes mellitus. Thromb Haemost 1995; 74: 842-7.
  21. Kupeli E, Verdi H, Simsek A, Atac FB, Eyuboglu FO. Genetic mutations in Turkish population with pulmonary embolism and deep venous thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost 2011; 17: E87-94.
  22. Akar N, Yilmaz E, Akar E, Avcu F, Yal?in A, Cin S. Effect of plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism in Turkish deep vein thrombotic patients with and without FV1691 G-A. Thromb Res 2000; 97: 227-30.
  23. Gurgey A, Balta G, Boyvat A. Factor V Leiden mutation and PAI-1 gene 4G/5G genotype in thrombotic patients with Behcet's disease. Blood Coagul Fibrinolysis 2003; 14: 121-4.
  24. Hsiao FC, Hsu LA. Meta-analysis of association between insertion/deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene and venous thromboembolism. Clin Appl Thromb Hemost 2011; 17: 51-7.
  25. Hsieh CA, Ko YL, Hsu TS, Chang CJ, Teng MS, Wu S, et al. Angiotensin-I converting enzyme gene polymorphisms and the risk of venous thromboembolism in an ethnically Chinese population living in Taiwan. Acta Cardiol Sin 2011; 27: 41-7.
  26. Lu Y, Hui R, Zhao Y. Insertion/deletion polymorphsim of the angiotensin I converting enzyme gene and pulmonary thromboembolism in Chinese population. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2001; 24: 265-8.
  27. Philipp CS, Dilley A, Saidi P, Evatt B, Austin H, Zawadsky J, et al. Deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene as a thrombophilic risk factor after hip arthroplasty. Thromb Haemost 1998; 80: 869-73.
  28. K?ppel H, Renner W, Gugl A, Cichocki L, Gasser R, Wascher TC, et al. The angiotensin-converting-enzyme insertion/deletion polymorphism is not related to venous thrombosis. Thromb Haemost 2004; 91: 76-9.
  29. Ay C, Bencur P, Vormittag R, Sailer T, Jungbauer C, Vukovich T. The angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and serum levels of angiotensin-converting enzyme in venous thromboembolism. Thromb Haemost 2007; 98: 777-82.
  30. Yesilkaya S. Angiotensin-Converting Enzyme Gene Polymorphism in Patients with Pulmonary Thromboembolism (thesis). Bursa: Uludag? University Faculty of Medicine; 2009.
  31. Berdeli A, Cam FS. Prevalence of the angiotensin I converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism in a healthy Turkish population. Biochem Genet 2009; 47: 412-20.

Yaz??ma Adresi (Address for Correspondence):

Halide KAYA,

G?lhane Askeri T?p Akademisi,

T?bbi Biyoloji Anabilim Dal?,

06018 Etlik, ANKARA - TURKEY

e-mail: halidekaya@gmail.com

Yazd?r