Yazd?r

Ba? dokusu hastal?klar?na ba?l? geli?en interstisyel akci?er hastal???:
Tan? ve tedavi yakla??mlar?

?zlem KAR KURT1, ?mer Nuri PAMUK2, Bahar KURT1

1 Abant ?zzet Baysal ?niversitesi T?p Fak?ltesi, G???s Hastal?klar? Anabilim Dal?, Bolu,

2 Trakya ?niversitesi T?p Fak?ltesi, ?? Hastal?klar? Anabilim Dal?, Romatoloji Bilim Dal?, Edirne.

?ZET

Ba? dokusu hastal?klar?na ba?l? geli?en interstisyel akci?er hastal???: Tan? ve tedavi yakla??mlar?

Ba? dokusu hastal?klar? s?kl?kla torasik de?i?ikliklere yol a?an imm?nolojik arac?l? bir grup sistemik hastal?kt?r. Ba? dokusu hastal?klar?nda solunum sistemi tutulumu s?kl??? ile ilgili yap?lan epidemiyolojik ?al??malar aras?nda tespit ve se?ilme y?ntemlerine ba?l? b?y?k farkl?l?klar vard?r. Ancak ba? dokusu hastal?klar?nda pulmoner tutulum geli?ti?inde mortalite ve morbidite artmaktad?r. ?nterstisyel akci?er hastal???, bu anlamda ?nemli bir grubu olu?turmakta ve genel insidans?n %15 oldu?u tahmin edilmektedir. G?n?m?zde halen ba? dokusu hastal?klar?na ba?l? interstisyel akci?er hastal???n?n tan?, tedavi, takip ve prognozu ile ilgili klinik sorunlar ya?anmaktad?r. Hastal???n tan?sal y?ntemleri klinik yakla??m, solunum fonksiyon testleri, y?ksek ??z?n?rl?kl? bilgisayarl? tomografi, bronkoalveoler lavaj ve cerrahi akci?er biyopsisini i?ermektedir. Tedavi ve ila? se?iminde tart??malar devam etmektedir. Bu derlemede her bir ba? dokusu hastal??? i?in ayr? ayr? tan?, solunum fonksiyon testi ve radyolojik ?zellikler, prognoz ve tedavi yakla??mlar?n?n de?erlendirilmesi ama?lanm??t?r.

Anahtar Kelimeler: Ba? dokusu hastal?klar?, interstisyel akci?er hastal???.

SUMMARY

Interstitial lung disease associated with connective tissue diseases: diagnosis and treatment approaches

?zlem KAR KURT1, ?mer Nuri PAMUK2, Bahar KURT1

1 Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Abant Izzet Baysal University, Bolu, Turkey,

2 Division of Romatology, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Trakya University,

Edirne, Turkey.

Connective tissue diseases are a diverse group of immunologically mediated systemic disorders that often lead to thoracic changes. There are huge differences between epidemiological studies depending upon method of ascertainment and selection criteria regarding the incidence of respiratory involvement due to connective tissue diseases. However, increased mortality and morbidity develops pulmonary involvement due to connective tissue diseases. Interstitial lung disease constitute an important group in this respect and it is estimated that the overall incidence of 15%. Today, still diagnosis, treatment, follow-up, prognosis of IInterstitial lung disease due to Connective tissue diseases (CTD-ILD) related clinical problems have been experienced. The diagnostic methods of disease include clinical approach, pulmonary function tests, high-resolution computed tomography, bronchoalveolar lavage and surgical lung biopsy. Treatment and selection of drugs are still controversial. In this review, a CTD-ILD, separately for each diagnosis, pulmonary function tests and radiological features, prognosis and treatment approaches were evaluated.

Key Words: Connective tissue diseases, interstitial lung disease.

Geli? Tarihi/Received: 01/03/2012 - Kabul Edili? Tarihi/Accepted: 10/03/2012

Ba? dokusu hastal?klar? (BDH) nedeni bilinmeyen, genetik temel ?zerine ?evresel fakt?rlerin etkisiyle geli?en bir grup sistemik hastal?kt?r. Otoantikorlar, imm?nkompleksler, inflamatuvar mediyat?r ve akut faz reaktanlar?nda y?kselmeyle karakterizedir. Yo?un ba? dokusu i?eren ve kanlanmas? fazla olan akci?erler bu hastal?klardan y?ksek oranda etkilenir. Akci?erde ba?l?ca tutulum yerleri parankim, plevra, trakeabron?iyal sistem, vask?ler sistem, larenks ve solunum kaslar?d?r. ?nterstisyel akci?er hastal??? (?AH), do?al bir klinik sonu? olarak ortaya ??kmaktad?r ve genel insidans?n %15 oldu?u tahmin edilmektedir. ?AH bir ba? dokusu hastal???n?n ilk bulgusu olabilir, ekstrapulmoner semptomlar birka? y?l sonra ortaya ??kabilir. ?diyopatik pulmoner fibrozise benzer klinik tablo ile gelen hastada BDH i?in dikkatli bir ?yk? ve otoimm?n inceleme tan?ya yard?mc? olmaktad?r. Ay?r?c? tan? hem tedavi se?imi hem de prognoz a??s?ndan ?nemlidir.

?AH'nin %25 kadar?, herhangi bir BDH i?in spesifik belirti ve bulgularla karakterize olmayan, ancak altta yatan bir otoimm?n durumu d???nd?ren, undiferansiye BDH ba?lam?nda olu?ur. Bu nedenle idiyopatik interstisyel pn?monilerden ay?r?m? zor olabilir.

Rutin kontroller anamnez, fizik muayene, solunum fonksiyon testi (SFT) ve klinik egzersiz testlerini, g?r?nt?leme y?ntemlerini, bronkoalveoler lavaj (BAL), akci?er biyopsisi ve baz? serum biyobelirte?lerinin kullan?m?n? i?ermektedir.

?AH t?m ba? dokusu hastal?klar?nda geli?ebilmekte, ancak prevalans? de?i?kenlik g?stermektedir. En s?k sistemik sklerozda, en az sistemik lupus eritematozus (SLE)'da g?r?lmektedir.

Y?ksek ??z?n?rl?kl? bilgisayarl? tomografi (BT) ve SFT ?AH'nin klinik ?nemini belirlemede en yararl? testlerdir. ?zellikle sistemik skleroza ba?l? ?AH'de evrelemeye yard?mc? net parametreler geli?tirilmi?tir (1). BT'deki tutulumun < %10 ve/veya DLCO > %65 ve/veya FVC > %75 olmas? s?n?rl? hastal??? g?sterir.

S?kl?kla restriktif patern g?r?l?r (FVC ve FEV1'de azalma). DLCO en duyarl? mark?r olup, hastal???n erken evresinde ilk azalan parametredir. ?AH olmaks?z?n geli?en pulmoner vask?ler patolojilerde akci?er vol?mlerinde azalma olmadan DLCO ve DLCO/VA'da azalma oldu?u bulunmu?tur. Solunum kas? ve/veya cilt tutulumuna ba?l? geli?en ekstrapulmoner restriksiyonda normal DLCO ve e?lik eden vol?mlerde azalma g?r?l?r. Sigara ile ili?kili amfizem ve hava yolu de?i?iklikleri, akci?er hacimlerinde interstisyel anormalliklerin etkilerini azaltma e?ilimindedir. Ancak tek ba??na ?AH'de beklenenden daha d???k DLCO ve DLCO/VA de?erleriyle ili?kilidir. Bu patern ?zellikle ?PF ve romatoid artrite ba?l? ?AH'de s?k g?r?l?r.

BAL ?zellikle infeksiyon ve di?er ay?r?c? tan?larda (?rn. ila? reaksiyonuna ba?l? eozinofili) yararl? olmas?na ra?men, BAL'?n sel?ler ?zelli?inin prognostik ?nemi tart??mal?d?r (2,3). ?AH genellikle interstisyel pn?moni olarak adland?r?lmaktad?r.

2002 ATS/ERS konsensusuna g?re ?PF'nin histolojik ve radyolojik olarak BDH'ye ba?l? ?AH (BDH-?AH)'den farks?z oldu?u tan?mlanm??t?r (4). Bu nedenle BDH-?AH'de ayn? s?n?fland?rma uygulanmaktad?r. ?AH histopatolojik s?n?flamas? Tablo 1'de sunulmu?tur.


Tablo 1

Tablo 2

Yap?lan ?al??malar ?PF'de en s?k patolojik paternin usual interstisyel pn?moni (U?P), BDH-?AH'de ise romatoid artrit d???nda en s?k nonspesifik interstisyel pn?moni (NS?P) oldu?unu g?stermi?tir (romatoid artritte en s?k U?P) (5,6). Art?k ?PF'nin prognozunun BDH-?AH ile k?yasland???nda daha k?t? oldu?u bilinmektedir (7,8). Di?er nadir paternler; organize pn?moni; polimiyozit, romatoid artrit, Sj?gren sendromu (SjS), SLE'de, lenfositik interstisyel pn?moni; SjS, romatoid artritte, dif?z alveoler hasar; romatoid artrit, polimiyozit/dermatomiyozit, SLE'de g?r?lmektedir. BDH'ye ba?l? geli?en ?AH geli?im s?kl??? ve en s?k g?r?len histolojik paternler Tablo 2'de ?zetlenmi?tir.

Sonu? olarak, romatoid artrit d???nda BDH'ye ba?l? NS?P ve U?P ay?r?m?n?n yap?lmas? prognostik bir ay?r?m sa?lamad??? i?in cerrahi akci?er biyopsisi tedaviyi y?nlendirmek i?in bu ba?lamda gerekli de?ildir.

Skleroderma (S?stem?k skleroz) ve ?AH

Sistemik skleroz ?ok say?da organda mikrovask?ler tutulum ve yo?un kollajen depolanmas?yla karakterize otoimm?n bir hastal?kt?r. Hastal???n ismi sert deri anlam?nda, ciltteki fibrozisi yans?tmaktad?r. Amerika Birle?ik Devletleri'ndeki prevalans? 250/1 milyon ve di?er otoimm?n hastal?klara benzer ?ekilde kad?nlarda 4-5 kat daha s?kt?r. Tan? an?nda ortalama ya? genellikle 50'dir.

Amerikan Romatoloji Derne?ine g?re sistemik skleroz tan?s?nda bazal pulmoner fibrozis bulgusu ?? min?r kriterden biri olarak kabul g?rm??t?r (9). Akci?er tutulumunun s?k g?r?ld??? ve prognozun k?t? oldu?u bir BDH'dir. Akci?er komplikasyonlar?, ?AH ve pulmoner arteryel hipertansiyon (PAH)'dur ve ba?ta gelen iki mortalite nedenidir (10).

?PF'ye g?re prognozu daha iyidir. Sistemik sklerozda t?m hastalar?n %25'inde klinik olarak belirgin ?AH ve hastalar?n %13'?nde ?iddetli restriktif akci?er hastal??? geli?ir.

Klinik ve Laboratuvar ?zellikleri

Sistemik sklerozun iki formu;

1. S?n?rl? sistemik skleroz (eski CREST sendromu); subk?tan kalsinoz, uzun Raynaud s?resi, ?zefageal motilite bozuklu?u, sklerodaktili, telenjektaziler ve daha belirgin dijital ?lserlerle karakterizedir. Dola??mda antisentromer antikorlar %70 oran?nda pozitiftir. S?n?rl? sistemik sklerozda PAH s?kt?r. Hastalar?n 1/6's?nda ?AH geli?ir.

2. Dif?z sistemik skleroz; k?sa Raynaud s?resi, renal kriz ile karakterizedir. Hastalar?n %30'unda antitopoizomeraz antikorlar bulunur. Antisentromer antikorlar? genellikle bulunmaz. ?AH geli?imi daha s?k olup, hastalar?n 1/3'?nde geli?ir.

Scl-70 pozitiflerde daha s?k ?AH g?r?l?rken ?nemli PAH daha ?ok s?n?rl? cilt tutulumunda ve antisentromer pozitif kad?nlarda daha s?kt?r.

Sistemik skleroz i?in y?ksek spesifisiteye sahip ?? ?nemli otoantikor;

1. Topoizomeraza kar?? olu?an antikorlar (ATA veya anti Scl-70),

2. Antisentromer antikorlar? (ACA),

3. Anti-RNA polimeraz 3 (ARA).

ATA antikorlar? ile ?AH geli?imi aras?nda g??l? bir ili?ki saptanm??t?r; ACA pozitifli?i, ?AH geli?imiyle ili?kisiz ancak PAH geli?imiyle ili?kili bulunmu?tur (11). ?AH saptanan hastalar?n yar?s?nda ATA negatif olmas? nedeniyle ?AH geli?imi i?in mark?r olabilecek ba?ka otoantikorlar?n varl???n?n ara?t?r?lmas? gerekiyor.

Sistemik skleroza ba?l? ?AH, ?o?unlukla asemptomatiktir, klinik bulgular ileri evrede ortaya ??kar. Yar?dan fazla hastada hafif hastal?k bulgular? vard?r. Kuru ?ks?r?k, dispne ve genel g??s?zl?k en s?k semptomlard?r. Bu semptomlar hasta taraf?ndan egzersizdeki eklem ve kas k?s?tlamas? nedeniyle g?z ard? edilir. Fizik muayenede bazallerde velcro raller duyulur, ?omak parmak nadirdir. ?leri evrede siyanoz ve sa? kalp yetmezli?i bulgular? g?r?lebilir.

Takipte SFT ?nemlidir. En ?nemli parametre FVC ve DLCO'dur. DLCO'da problem PAH'tan da etkilenmesidir. Total akci?er kapasitesi FVC'ye g?re egzersiz eforuna daha az ba??ml? ama FVC'ye ?ok belirgin katk?s? yoktur. Sistemik skleroza ba?l? ?AH olan hastalar?n %50'sinde asemptomatik iken SFT'de erken bozulma (ilk ?? y?lda) tan?ya katk? sa?layabilir. Ciddi restriktif patern (FVC < %55) ancak %16 hastada geli?ir (12).

Sistemik skleroza ba?l? ?AH'li hastalarda fonksiyonel durumun de?erlendirilmesinde kardiyopulmoner egzersiz testi ve alt? dakikal?k y?r?me mesafesi ?nemlidir. Farmakolojik ve nonfarmakolojik tedavilerin etkisini de?erlendirmede, sa?kal?m?n ?ng?r?lmesinde faydal?d?r.

Radyolojik ?zellikleri

Sistemik skleroza ba?l? ?AH hastalar?n?n ?o?unlu?u erken d?nemde asemptomatik olmas? nedeniyle sistemik skleroz tan? a?amas?nda y?ksek ??z?n?rl?kl? BT, DLCO ve alt? dakika y?r?me testi yap?lmal?d?r. DLCO d?zeylerinin azalmas? di?er akci?er fonksiyon parametrelerine g?re hastal???n y?ksek ??z?n?rl?kl? BT'deki t?m morfolojik boyutlar?yla daha iyi korele oldu?u bulunmu?tur.

Akci?er grafisi tan?da duyarl? de?ildir. Tan?da FVC d???k t?m sistemik skleroz hastalar?na y?ksek ??z?n?rl?kl? BT ?ekilmelidir. Y?ksek ??z?n?rl?kl? BT'de total akci?er vol?m?n?n > %20 fibrozisten etkileniyorsa y?ksek progresyon riski ta??yor anlam?na gelir. Ancak y?ksek ??z?n?rl?kl? BT i?in oturmu? bir skorlama sistemi yoktur. Rekonstr?kte imajlar hastal???n ilerlemesini ve tedavi yan?t?n? de?erlendirmede ?nemli olabilir.

BAL ?zellikleri

BAL'?n tan? de?eri tart??mal? olmakla birlikte infeksiyonu d??lamak veya alveolitin varl???n? do?rulamak i?in yararl?d?r. BAL'da g?r?len n?trofilinin prognostik de?eri tart??mal?d?r. BAL'da artm?? sel?larite fibrozisin derecesini yans?tmakta, ancak SFT ve y?ksek ??z?n?rl?kl? BT'ye ?ok az ?ey katt??? d???n?lmektedir. BAL'da tespit edilen n?trofilinin tedavi edilmemi? hastalarda progresif hastal??a ba?l? oldu?unu ve bu hastalarda oral siklofosfamid tedavisinin daha iyi sonu? verdi?ini g?zleyen ?al??malar mevcuttur. Daha ?nceki ?al??malarda, yayg?n fibrotik hastal?kta BAL n?trofilisi saptan?rken, daha az ilerlemi? hastal?kta ise BAL eozinofilisi bulundu?u g?sterilmi?tir (?zellikle BT g?r?n?mleri akci?er inflamasyonunu d???nd?rd???nde). Yap?lan bir ?al??mada 201 hastaya lavaj uygulanm??, 101'inde anormal h?cresel durum saptanm??, bir y?ldaki hastal?k progresyonu veya siklofosfamid yan?t? a??s?ndan ba??ms?z bir predikt?r oldu?u bulunmam??t?r (13).

Akci?er Biyopsisi

Sistemik skleroza ba?l? ?AH'de akci?er biyopsisi tedavi planlamas?nda rutin bir i?lem de?ildir. Histopatolojik tan?da VATS en s?k kullan?lan akci?er biyopsisi y?ntemidir. A??k akci?er biyopsisi gerekebilir, ama invaziv bir y?ntemdir. Transbron?iyal biyopsi malignite ve infeksiyonu ekarte etmede yarar sa?lar, s?n?rl? materyal elde edildi?inden ?AH'de tan? de?eri s?n?rl?d?r. Sistemik skleroza ba?l? ?AH'de biyopsi paterni sonu?la ve prognozla ili?kili bulunmam??t?r. NS?P %76 oran?nda en s?k rastlanan histolojik g?r?n?m olup, bunu U?P %11 oran?yla izlemektedir. Sistemik skleroza ba?l? ?AH'de NS?P ve U?P'de y?ksek ??z?n?rl?kl? BT bulgular?yla akci?er biyopsisi bulgular?n?n korelasyonunun olduk?a iyi oldu?u g?sterilmi?tir. Akci?er biyopsisinin klinik bulgular ve y?ksek ??z?n?rl?kl? BT bulgular? aras?nda bir ?eli?ki olmas? durumu d???nda, sistemik skleroza ba?l? ?AH olan hastalarda gerekli olmad??? kabul edilmektedir.

Sistemik sklerozda CTGF ve CCL2 (MCP1) gibi kemokinler fibrozis belirteci olarak kullan?labilir. Patogenezde ?nemlidirler, ayr?ca tedavi hedefi olabilirler. Sistemik skleroza ba?l? ?AH'de epitelyal h?cre ?r?nleri KL-6, s?rfaktan protein D serumda artm??t?r (IPF'ye benzer). Akci?erdeki hasar veya onar?m?n derecesini g?sterir. KL-6 d?zeyleri hastal?k ?iddeti ve progresyon ihtimalini belirlemede faydal?d?r, sistemik skleroza ba?l? ?AH'de epitelyal hasar? daha direkt g?steren DTPA kullan?labilir. Sistemik sklerozda DTPA ?AH ilerlemesinde prediktif olabilir. H?zl? DTPA azalmas? epitelyal h?cre disfonksiyonunun ?nemli bir g?stergesidir. Ancak DTPA kullan?m? sigara i?enlerde s?n?rl? bilgi sa?lar.

Tarama

T?m sistemik skleroz hastalar? ?AH a??s?ndan taranmal?d?r. ?zellikle dif?z deri tutulumu olan, Scl-70 pozitif hastalar d?zenli olarak ?AH y?n?nden taranmal?d?r.

Tan? esnas?nda ve sonras?nda y?ll?k SFT yap?lmal?, ?AH ??phesi varsa y?ksek ??z?n?rl?kl? BT istenmelidir. Orta veya ?iddetli sistemik skleroza ba?l? ?AH varsa d?zenli izlem yap?lmal?d?r. Be? y?lda dif?z sistemik sklerozda %38, s?n?rl? deri tutulumunda %18 ?AH geli?me riski mevcuttur.

Antisentromer, anti-RNA polimeraz ?AH'ye kar?? koruyucu olup, dif?z tutulumlu sistemik sklerozda erken d?nemde ?AH tan?da bile olabilir.

Tedavi

Tedavi karar? zordur. Y?ksek ??z?n?rl?kl? BT yayg?n kullan?m?yla ?nemsiz bir?ok hastaya erken tan? konulabilmektedir. Sistemik skleroza ba?l? ?AH'lerin ?o?u ilerlemeyebilir. Hafif hastalar progresyon riski az oldu?undan tedavisiz izlenir. K?t?le?me dok?mante edilirse tedavi ba?lanmal?d?r. Hafif, yava? progresif hastal?kta agresif tedavi hastaya zararl? olabilir. Tedavi karar? verme, progresyonu yava?latt??? g?sterildi?i i?in ?nemlidir.

Aktif tedavi uzun d?nem steroid ve siklofosfamidden olu?ur. Siklofosfamid oral veya ayl?k inf?zyon ?eklinde verilebilir. ?al??malarda ?nerilen siklofosfamid 2 mg/kg oral veya 600 mg/m2 ayl?k doz ?eklindedir.

BDH i?inde randomize kontroll? ?al??malar sadece sistemik skleroza ba?l? ?AH i?in yap?lm??t?r. Skleroderma ?ift K?r ?ok Merkezli Akci?er ?al??mas? (SLS)'nda dispne ve aktif alveoliti olan 158 erken sistemik skleroza ba?l? ?AH hastas?na bir y?l siklofosfamid (2 mg/kg oral) veya plasebo verilmi?tir. Oral siklofosfamid grubunda k???k ama anlaml?, olumlu FVC fark? saptanm??t?r. Ancak FVC d?zelmesi siklofosfamid sonras? alt? ay s?rm?? ve 24 ay sonra fark anlaml?l???n? kaybetmi?tir (14).

Hoyles ve arkada?lar?n?n yapt??? randomize kontroll?? bir ?al??mada ise siklofosfamid ayl?k inf?zyon, takiben azatioprin ve alterne 20 mg prednizolon uygulanm??t?r. Tedavi grubunda yaln?zca anlaml? olmayan FVC d?zelmesi g?zlenmi?, DLCO ve dispnede anlaml? de?i?iklik saptanmam??t?r. Yan etki riskinde art?? saptanmazken, ?al??ma sonu?lar? bu tedaviyle SFT'nin stabilize oldu?u ?eklinde yorumlanm??t?r (15).

Azatioprin ?al??malar?na bakt???m?zda, sistemik skleroza ba?l? ?AH'de siklofosfamidden daha az etkili bulunmu?tur (16). FVC ve DLCO siklofosfamid grubunda stabil kalm??, azatioprin grubunda ise azalm??t?r. Sonu?ta azatioprinin, siklofosfamid sonras? idamede etkili bir ila? oldu?u sonucuna var?lm??t?r.

Nannini ve arkada?lar?n?n yapt??? g?zlemsel ?al??mada 12 ay siklofosfamid sonras?nda, FVC'de +%4.73, DLCO'da +%7.48 d?zelme g?r?lm??t?r. Her ikisi de anlaml?d?r (17). Ancak, optimum tedavi s?resi hen?z kesinlik kazanmam??t?r. Siklofosfamid kesilince 12 ayda akci?er fonksiyonlar? k?t?le?ebilmektedir. Ancak oral siklofosfamid ?zellikle uzun d?nemde toksiktir. SLS-1 ?al??mas?na g?re en az 2-3 y?l devam edilmesi ?nerilmektedir (14).

?dame tedavi d???k doz steroid ve azatioprin ile fayda sa?lanm??, MMF ve rituksimab ile g?zlemsel faydalar bildirilmi?tir. Devam etmekte olan SLS-2 ?al??mas?nda bu ila?larla ilgili ara?t?rmalar devam etmektedir.

Lenfosit proliferasyon inhibit?r? MMF ile sistemik skleroza ba?l? ?AH'li hastalarda SFT'de d?zelme veya stabilizasyon bildirilmi?tir. MMF 2 g/g?n olumlu sonu?lar olmakla birlikte, MMF ile randomize kontroll? ?al??ma halen yoktur. ?matinib mesilat, bir tirozin kinaz inhibit?r?d?r ve KML tedavisinde etkili olup, fibrotik hastal?klar?n tedavisinde ?mit verici bulunmu?tur. Ancak sistemik skleroza ba?l? ?AH'de etkisi bilinmemektedir. Endotelin resept?r antagonisi (bosentan) sistemik skleroza ba?l?-?AH'de etkisiz bulunmu?tur. ?iddetli sistemik skleroz i?in imm?noablatif tedavi ve sonras?nda otolog kemik ili?i transplantasyonu ?nerilmi?tir, ancak sistemik skleroza ba?l? ?AH'de etkisi bilinmemektedir (Deneysel bir tedavi).

Akci?er transplantasyonu medikal tedaviye yan?ts?z hastalarda d???n?lebilir. Bir y?ll?k sa?kal?m %68, ?? y?ll?k sa?kal?m %46'd?r. Y?ll?k mortalite sistemik skleroza ba?l? ?AH ile idiyopatik ?AH'de benzerdir.

Prognoz

Dokuz y?z elli ?? hastal?k sistemik skleroz serisinde ?iddetli ?AH olanlarda dokuz y?lda %30 sa?kal?m saptan?rken, maj?r organ tutulumu olmayanlarda sa?kal?m %72 olarak bulunmu?tur (12). PAH 10 y?ldan sonra, daha ge? olu?an bir komplikasyondur. Bunun yan?nda ?AH, sistemik sklerozun erken bir komplikasyonudur. ?AH, dif?z deri tutulumunda ?zellikle ilk be? y?lda g?zlenir. Sistemik skleroza ba?l? ?AH'de median sa?kal?m yakla??k 5-8 y?ld?r. Sistemik skleroza ba?l? ?AH-PAH'ta ise mortalite sistemik skleroza ba?l? ?AH'ye g?re artm??t?r. ?? y?ll?k sa?kal?m sistemik skleroza ba?l? ?AH-PAH'ta %28, sistemik skleroza ba?l? PAH'ta %47 olarak bulunmu?tur (18). Sistemik skleroza ba?l? ?AH ?al??malar?ndan PAH olan olgular d??land?klar? i?in ideal tedavi hen?z bilinmemektedir. Sklerodermada PAH varl???nda sa?kal?m daha k?t? bulunmu?tur (19).

Romatoid Artrit ve ?AH

Simetrik k???k eklemlerde tutulum, eklemlerde deformite, erozyon geli?imi ve eklem d??? tutulum bulgular?n?n s?kl?kla e?lik etti?i kronik, multisistemik ve inflamatuvar bir hastal?kt?r. En s?k g?r?len BDH'dir. Tan?da Anti- Cyclic Citrullinated Peptide (anti-CCP) ve romatoid fakt?r varl??? ?nemli olup, romatoid fakt?r ve anti-CCP pozitiflerde prognoz ve eklem d??? tutulum daha k?t?d?r. Prevalans? %0.5-1, kad?nlarda 2-3 kat s?k ve tan? ya?? 35-50 aras?ndad?r.

Akci?er hastal??? b?y?k oranda tan?dan sonraki ilk be? y?l i?erisinde ortaya ??kar. En s?k plevra hastal?klar? ve ?AH g?r?l?r. Pulmoner fibrozis geli?en romatoid artrit hastalar? ?PF hastalar?na g?re s?kl?kla daha gen? ya?tad?r. Romatoid artritte ?AH s?kl???, se?ilme kriterlerine ve tan? y?ntemine g?re de?i?ir (%5-58). Sigara en ?nemli risk fakt?r?d?r (4).

Klinik, Laboratuvar ve Radyolojik ?zellikleri

?AH s?kl?kla artrit bulgular?ndan sonra ortaya ??kar. Yakla??k %20 gibi bir oranda ise eklem bulgular?ndan ?nce akci?er tutulum bulgular? geli?ir. Belirgin poliartrit nedeniyle olu?an hareketsizlik egzersiz dispnesini maskeleyebilir. Romatoid artrite ba?l? ?AH'li hastalar ciddi akci?er fonksiyonlar? bozulmadan genelde asemptomatiktir. En s?k g?r?len solunum semptomlar? ilerleyici dispne ve kuru ?ks?r?kt?r. Romatoid fakt?r d?zeyi y?ksek, HLA-B8, HLA-Dw3 pozitifli?i ve romatoid nod?lleri olan hastalarda interstisyel tutulum daha s?k bulunmu?tur.

SFT i?inde en ?ok kullan?lan parametreler total akci?er kapasitesi, vital kapasite, FEV1 ve DLCO'dur. Restriktif bozukluk tipik olmakla birlikte mikst paternler de g?r?lebilir. En duyarl? de?i?ken DLCO'dur. Yap?lan bir ?al??mada DLCO'nun beklenen de?erin < %54'? olmas?n?n, hastal?k progresyonu a??s?ndan y?ksek derecede ?zg?l bir belirleyici oldu?u g?sterilmi?tir (20).

Dawson ve arkada?lar? romatoid artritli hastalar?n %80'inde DLCO d???kl???, %5-15 olguda restriktif patern bulmu?lard?r. Akci?er tutulumunu saptamada her romatoid artrit hastas?na SFT yapmak, maliyet-etkin bir yakla??m de?ildir. E?er dispne veya ?ks?r?k varsa akci?er vol?mleri ve DLCO'yu da i?eren SFT yap?lmal?d?r. DLCO beklenenin < %70 olmas? y?ksek ??z?n?rl?kl? BT gibi ileri tan?sal y?ntemler i?in e?ik de?er olmal?d?r (21).

Egzersiz testleri, SFT, akci?er grafisi veya y?ksek ??z?n?rl?kl? BT'si normal olan hastalarda erken evrede egzersiz ile ind?klenen hipoksemi ve alveoloarteryel oksijen gradiyentinde art?? saptanmas? ve alt? dakika y?r?me testinde y?r?me mesafesinde azalma ve arteryel desat?rasyon tan?ya yard?mc?d?r.

Eski, sadece akci?er grafisi ?al??malar?na g?re %5, SFT, DLCO ?al??malar?nda %33-41, y?ksek ??z?n?rl?kl? BT ?al??malar?nda romatoid artritte %20-63, romatoid artrit otopsi serilerinde 1/3 olguda ?AH saptanmaktad?r. Retrospektif ?al??malarda klinik anlaml? ?AH s?kl??? %6.3-9.4 olarak bildirilirken, muhtemelen olgular?n ?o?u progresif de?ildir.

Romatoid artritte di?er BDH'lerin aksine U?P paterni daha s?k, ikinci s?rada NS?P paterni g?r?l?r. Akci?er tutulumu olan hastalarda mortalite akci?er kaynakl?d?r. Yap?lan bir ?al??mada romatoid artritli 144 hasta retrospektif olarak de?erlendirilmi?, 10 y?ll?k takipte, patolojik tan?s? U?P olan 57 hastan?n 45'i takipte ?lm??t?r ve mortalite akci?ere ba?l? nedenler a??rl?kl? bulunmu?tur. NS?P olan 16 hastan?n ise sadece ikisi kaybedilmi? ve ?l?m sebebi akci?er d??? nedenler olarak bulunmu?tur. U?P paterninin prognozu NS?P'ten k?t? bulunmu?tur (22).

Ba?ka bir ?al??mada 362 patolojik U?P tan?l? hasta 269 ?PF ve 93 BDH hastas? de?erlendirilmi?tir. BDH-U?P'si olan hastalardaki prognozun ?PF olan hastalara g?re daha iyi oldu?u g?zlenmi?tir (23).

Tedavi

Romatoid artrite ba?l?-U?P tedavi yan?t? ile ilgili randomize kontroll? ?al??ma mevcut de?ildir. Progresif ?AH agresif tedavi gerektirmektedir. Steroid, azatioprin, siklosporin ve siklofosfamidin etkili oldu?una dair veriler mevcuttur.

H?zl? ilerleyen ve yayg?n hastal?k oral veya ayl?k siklofosfamid ile tedavi edilebilir. Pn?mosistis profilaksisi verilmelidir. Hafif ama progresif hastal?kta azatioprin ve steroidle tedavi ?nerilmektedir. Tedavi etkisizse azalt?l?p kesilmelidir. Rituksimab tedaviye refrakter romatoid artrit tedavisinde eklem bulgular?nda etkili, ancak romatoid artrite ba?l? ?AH'de etkisi belirsizdir. TNF blokerlerinin romatoid artrite ba?l? ?AH'de etkili oldu?u bildirilmi?tir, tersine toksisite ve ?AH'de k?t?le?me bildiren olgular da mevcuttur.

S?stem?k Lupus Er?tematozus ve ?AH

Akci?er dahil t?m organlar? tutabilen otoimm?n bir hastal?kt?r. Prevalans? 18.3-40/100.000 ve kad?nlarda erkeklere g?re 6-10 kat fazla g?r?l?r. Akci?er plevra tutulumu %50-60 olup, solunum sistemi tutulumu erkeklerde daha yayg?nd?r.

Klinik, Laboratuvar ve Radyolojik ?zellikleri

Tan? y?ntemine g?re de?i?mekle birlikte ?AH s?kl??? %3-13't?r. Ge? d?nemde s?kt?r. Anti-Ro pozitifli?i ile ili?kili bulunmu?tur (?AH'de %81'e kar?? %38). Yava? seyirli ?ks?r?k, efor dispnesi ve rek?rren pl?retik a?r? en s?k semptomlar?d?r. Akut pn?monit sonras? da geli?ebilir. Tan?da SFT'de FVC ve DLCO ile y?ksek ??z?n?rl?kl? BT de?erlidir. Biyopsi nadiren gereklidir.

SLE-?AH'de, interstisyel lenfositik infiltrasyonlar, interstisyel fibrozis ve bal pete?inin bulundu?u nonspesifik de?i?iklikler bildirilmi?tir. SLE'de NS?P'nin insidans? tam olarak belirlenememi?tir. Yine de mevcut kan?tlar SLE'de y?ksek ??z?n?rl?kl? BT ile g?sterilen pulmoner fibrozisin en fazla NS?P paternine uydu?unu g?stermektedir. Bu hastalar?n bir k?sm?nda ilk lupus pn?monisinin ard?ndan fibrozis geli?mi? olabilece?i d???n?lmektedir.

Tedavi

SLE-?AH tedavisiyle ilgili kontroll? ?al??ma yoktur. Tedavi di?er BDH-?AH'ye benzerdir (24,25,26). Semptomatik hastada oral steroid ?nerilir. Bir ?al??mada 1 mg/kg oral prednizolon ile 14 hastada d?zelme bildirilmi?tir. Yedi y?ll?k izlemde iki hasta ?AH'den, biri pn?moniden kaybedilmi?tir. Optimal imm?ns?presif tedavi bilinmemekle birlikte siklofosfamid, azatioprin ve MMF kullan?labilece?i ?nerilmektedir.

Sj?gren Sendromu ve ?AH

En s?k ?? otoimm?n hastal?ktan biridir. Sikka sendromuna yol a?an, ekzokrin bezlerde lenfositik infiltrasyon ile karakterli inflamatuvar bir BDH'dir. Primer SjS veya sekonder SjS olarak bilinen romatoid artrit (en s?k), SLE ve progresif sistemik skleroz gibi di?er BDH'lerin beraberinde ortaya ??kabilir. Kad?n/erkek oran? 9'dur. Sikka semptomlar? vard?r. ANA, Anti-Ro ve La, romatoid fakt?r pozitifli?i ?nemlidir. Epitelyal lenfositik infiltrasyon sonucu ekstragland?ler tutulum %40 gibidir.

Klinik, Laboratuvar ve Radyolojik ?zellikleri

Kullan?lan tan? y?ntemine ba?l? akci?er tutulumunun s?kl??? %9-75 aras?nda de?i?ir. K???k hava yolu hastal??? ve ?AH'lerin ?e?itli formlar?ndan olu?ur. En s?k egzersiz dispnesi ve kuru ?ks?r?k g?r?l?r. Fizik muayenede en s?k inspiratuvar raller bulunur. SFT'de genellikle DLCO, TAK ve VK'de d???? ile restriktif bir patern, yan? s?ra hava yolu hastal???na ba?l? obstr?ktif ve mikst paternler olabilir. NS?P, lenfositik interstisyel pn?moni (L?P), primer pulmoner lenfoma ve dif?z interstisyel amiloidoz gibi ?AH'nin ce?itli histolojik paternleri primer SjS'de g?r?l?r. Yak?n zamanda yap?lan bir ?al??mada en s?k paternin NS?P s?ras?yla organize pn?moni, U?P, L?P olarak bulunmu?tur (27). L?P nispeten s?kt?r. SS'lilerde %1'i L?P, L?P'lilerin %25'i SjS'dir. L?P'li SjS'lilerde kad?n hakimiyeti vard?r. Dispne, ate?, kilo kayb? g?r?l?r. %80'inde poliklonal hipergamaglobulinemi vard?r. Folik?ler bron?iyolitle birlikteli?i s?kt?r. ?leri evrede interstisyel fibrozis ve balpete?i olabilir. SS yava? ilerleyici bir hastal?kt?r. Ekstragland?ler tutulum ve lenfoma varsa h?zl? seyreder.

Tedavi

L?P, organize pn?moni ve follik?ler bron?iyolitin tedavisinde steroid kullan?l?r. SjS ili?kili U?P ve NS?P genelde steroid ve/veya imm?ns?presif (azatioprin gibi) ile tedavi ?nerilmekte ancak hastal???n seyrine olan katk?s?yla ilgili yeterli veri bulunmamaktad?r (28). Rituksimabla d?zelen SjS pulmoner tutulum olgular? bildirilmi?tir.

Dermatomiyozit/Polimiyozit ve ?AH

Yava? seyirli proksimal kas g??s?zl???, kas enzimlerinde art?? (?zellikle CK), miyojenik tutulumlu elektromiyografi bulgular?, kas biyopsisinde inflamasyon varl??? yan?nda dermatomiyozit i?in tipik deri bulgular?n?n olmas?yla tan? konulur. ?AH'nin yan? s?ra solunum kas? tutulumuna ba?l? hipoventilasyon ve aspirasyon pn?monisi g?r?lebilir. Dermatomiyozit/polimiyozit hastalar?nda altta yatan maligniteler a??s?ndan dikkatli bir ara?t?rma yap?lmas? gerekir. Dermatomiyozit i?in daha y?ksek olmak ?zere akci?er kanseri riski y?ksek bulunmu?tur (29).

Klinik, Laboratuvar ve Radyolojik ?zellikleri

Artrit/artralji ve > 45 ya? olma ?AH ile ili?kili bulunmu?tur. Pulmoner tutulum y?llar ?ncesinde meydana gelebilir, ayn? anda ortaya ??kabilir veya kas bulgular?n? takip edebilir. Polimiyozit-?AH olan hastalar?n %40-80'inde antisentetaz antikorlar? saptanmaktad?r (en s?k anti-Jo1). Antisentetaz sendromu, antisentetaz antikor pozitifli?i ile polimiyozit, artrit ve ?AH birlikteli?i olarak tan?mlan?r. ?AH bu klinik antite i?inde %40 gibi ciddi mortalite ile ili?kilidir. Dermatomiyozit/polimiyozit-?AH'si olan hastalarda serum SP-D seviyeleri y?ksek bulunmu?tur.

Miyozit-?AH'de; amiyopatik dermatomiyozit, ilk FVC < %60 olmas?, Anti-Ro ve anti-Jo-1 pozitifli?i, ciddi ve progresif ?AH ile ili?kili bulunmu?tur. NS?P en s?k g?r?len histopatolojik alt tiptir. U?P, DAD ve organize pn?monide g?r?lebilir.

Tedavi

Miyozit-?AH kontroll? ?al??ma yoktur. Steroidlere %50 iyi yan?t verir. Siklofosfamid, azatioprin, MTX, siklosporin, IVIG verilebilir. Siklosporin erken, yava? progresif, nondif?z ?AH'de uygun tedavi se?ene?idir. Kalsin?rin antagonisti takrolimus CsA'ya diren?li ?AH'de etkili bulunmu?tur. MMF etkili bulunan di?er bir ila?t?r.

Ank?lozan spond?l?t

?ntervertebral, kostovertebral ve sakroiliyak eklemlerin ankilozu ile karakterize multisistemik bir hastal?kt?r. HLA-B27 ile ili?kisi belirgindir. Erkeklerde daha s?kt?r ve a??r seyreder. ?nflamatuvar bel a?r?s? ilk yak?nmad?r. En s?k ?AH formu apikal fibrob?ll?z hastal?kt?r; 1.3-30 oran?nda g?r?l?r. Erkeklerde daha fazla g?r?l?r. Erken unilateral ve asimetriktir, ileri evrede simetrik olabilir. Nod?l, kist, kavite, bron?ektazi, intrakaviter mi?etoma olu?abilir, hemoptizi nedeni olabilir. Hi?bir tedavi apikal fibrob?ll?z hastal???n seyrini etkilemez. Nonsteroid antiinflamatuvar ila?lar pulmoner fonksiyonlar? d?zeltmez. S?perinfeksiyonlar tedavi edilmelidir. Aspergillomda maj?r kanama varsa cerrahi d???n?lebilir. TNF blokerleri klinik hastal??a ?ok etkilidir ancak pulmoner etkisiyle ilgili yeterli veri yoktur. T?berk?loz reaktivasyonu en ?nemli yan etki olup, infliksimabta t?berk?loz reaktivasyonu di?erlerinden daha belirgindir.

Sonu?

BDH'lerde interstisyel akci?er tutulumu yayg?nd?r ve ya?am? tehdit edebilir. Akci?er tutulumunun mevcut olup olmad???n?n ve varsa derecesinin ara?t?r?lmas? i?in ayr?nt?l? bir inceleme yap?lmal?d?r. Rutin kontrollerde klinik de?erlendirme, SFT ve egzersiz testleri, g?r?nt?leme y?ntemleri, BAL, akci?er biyopsisi ve KL-6 ve SP-D gibi baz? serum belirte?leri yap?lmal?d?r. Hedefe y?nelik tedavinin ba?lat?lmas? i?in akci?er tutulumunun erken saptanmas? ?ok ?nemli ancak solunum semptomlar? ba?lad??? s?rada akci?er parankimindeki hasar geri d?n??s?z olabilir. BDH olan her hasta akci?er tutulumu a??s?ndan ayr?nt?l? ?ekilde de?erlendirilmelidir. Ayr?ca, bunun tersi de do?rudur, yani her dif?z ?AH paterninde bir ba? dokusu bozuklu?u ara?t?r?lmal?d?r.

?IKAR ?ATI?MASI

Bildirilmemi?tir.

KAYNAKLAR

  1. Goh NSL, Desai SR, Veeraraghavan S, Hansell DM, Copley SJ, Maher TM, et al. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: a simple staging system. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 1248-54.
  2. Behr J, Vogelmeier C, Beinert T, Meurer M, Krombach F, K?nig G, et al. Bronchoalveolar lavage for evaluation and management of scleroderma disease of the lung. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 400-6.
  3. Goh NSL, Veeraraghavan S, Desai SR, Cramer D, Hansell DM, Denton CP, et al. Bronchoalveolar lavage cellular profiles in patients with systemic sclerosisassociated interstitial lung disease are not predictive of disease progression. Arthritis Rheum 2007; 56: 2005-12.
  4. American Thoracic Society/European Respiratory and Society. International multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 277-304.
  5. Lee H, Kim DS, Yoo B, Seo JB, Rho J, Colby TV, et al. Histopathologic pattern and clinical features of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Chest 2005; 127: 2019-27.
  6. Tanaka N, Kim JS, Newell JD, Brown KK, Cool CD, Meehan R, et al. Rheumatoid arthritis-related lung diseases: CT findings. Radiology 2004; 232: 81-91.
  7. Renzoni E, Rottoli P, Coviello G, Perari MG, Galeazzi M, Vagliasindi M. Clinical, laboratory and radiological findings in pulmonary fibrosis with and without connective tissue disease. Clin Rheumatol 1997; 16: 570-7.
  8. Park JH, Kim DS, Park I, Jang SJ, Kitaichi M, Nicholson AG, et al. Prognosis of fibrotic interstitial pneumonia: idiopathic versus collagen vascular disease-related subtypes. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 705-11.
  9. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Subcommittee for scleroderma criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Arthritis Rheum 1980; 23: 581-90.
  10. Steen VD, Medsger TA. Changes in causes of death in systemic sclerosis, 1972-2002. Ann Rheum Dis 2007; 66: 940-4.
  11. Reveille JD, Solomon DH. Evidence-based guidelines for the use of immunologic tests: anticentromere, Scl-70, and nucleolar antibodies. Arthritis Rheum 2003; 49: 399-412.
  12. Steen VD, Medsger TA Jr. Severe organ involvement in systemic sclerosis with diffuse scleroderma. Arthritis Rheum 2000; 43: 2437-44.
  13. Strange C, Bolster MB, Roth MD, Silver RM, Theodore A, Goldin J, et al; Scleroderma Lung Study Research Group. Bronchoalveolar lavage and response to cyclophosphamide in scleroderma interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 91-8.
  14. Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Goldin J, Roth MD, Furst DE, et al; Scleroderma Lung Study Research Group. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med 2006; 354: 2655-66.
  15. Hoyles RK, Ellis RW, Wellsbury J, Lees B, Newlands P, Goh NS, et al. A multicenter, prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of corticosteroids and intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine for the treatment of pulmonary fibrosis in scleroderma. Arthritis Rheum 2006; 54: 3962-70.
  16. Nadashkevich O, Davis P, Fritzler M, Kovalenko W. A randomized unblinded trial of cyclophosphamide versus azathioprine in the treatment of systemic sclerosis. Clin Rheumatol 2006; 25: 205-12.
  17. Nannini C, West CP, Erwin PJ, Matteson EL. Effects of cyclophosphamide on pulmonary function in patients with scleroderma and interstitial lung disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials and observational prospective cohort studies. Arthritis Res Ther 2008; 10: R124.
  18. Condliffe R, Kiely DG, Peacock AJ, Corris PA, Gibbs JS, Vrapi F, et al. Connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension in the modern treatment era. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 151-7.
  19. McLaughlin V, Humbert M, Coghlan G, Nash P, Steen V. Pulmonary arterial hypertension: the most devastating vascular complication of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2009; 48(Suppl 3): iii25-31.
  20. Dawson JK, Fewins HE, Desmond J, Lynch MP, Graham DR. Predictors of progression of HRCT diagnosed fibrosing alveolitis in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002; 61: 517-21.
  21. Hamblin MJ, Horton MR. Rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: diagnostic dilemma. Pulm Med 2011; 2011: 872120.
  22. Tsuchiya Y, Takayanagi N, Sugiura H, Miyahara Y, Tokunaga D, Kawabata Y, et al. Lung diseases directly associated with rheumatoid arthritis and their relationship to outcome. Eur Respir J 2011; 37: 1411-7.
  23. Park JH, Kim DS, Park IN, Jang SJ, Kitaichi M, Nicholson AG, et al. Prognosis of fibrotic interstitial pneumonia: idiopathic versus collagen vascular disease-related subtypes. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175: 705-11.
  24. Cheema GS, Quismorio FPJ. Interstitial lung disease in systemic lupus erythematosus. Curr Opin Pulm Med 2000; 6: 424-9.
  25. Weinrib L, Sharma OP, Quismorio FPJ. A longterm study of interstitial lung disease in systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 1990; 20: 48-56.
  26. Swigris JJ, Olson AL, Fischer A, Lynch DA, Cosgrove GP, Frankel SK, et al. Mycophenolate mofetil is safe, well tolerated, and preserves lung function in patients with connective tissue disease related interstitial lung disease Chest 2006; 130: 30-6.
  27. Parambil JG, Myers JL, Lindell RM, Matteson EL, Ryu JH. Interstitial lung disease in primary Sj?gren syndrome. Chest 2006; 130: 1489-95.
  28. Manoussakis MN, Moutsopoulos HM Sj?gren's syndrome: current concepts. Adv Intern Med 2001; 47: 191-217.
  29. Chen IJ, Jan Wu YJ, Lin CW, Fan KW, Luo SF, Ho HH, et al. Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis. Clin Rheumatol 2009; 28: 639-46.

Yaz??ma Adresi (Address for Correspondence):

Dr. ?zlem Kar Kurt,

Abant ?zzet Baysal ?niversitesi T?p Fak?ltesi,

G???s Hastal?klar? Anabilim Dal?,

BOLU - TURKEY

e-mail: aghhozlem@yahoo.com

Yazd?r