Serdar BERK, ?brahim AKKURT
Cumhuriyet ?niversitesi T?p Fak?ltesi, G???s Hastal?klar? Anabilim Dal?, Sivas.
?ZET
Nanopartik?l: Gelece?in korkulu r?yas?
Nanoteknoloji 1-100 nanometre uzunluktaki partik?llerin kullan?ld??? fizik, kimya, elektronik, enerji ?retimi, biyoloji, t?p gibi geni? uygulama alanlar? bulunan yeni bir bilim dal?d?r. Her yeni teknolojide oldu?u gibi, bu teknoloji ve ?r?nlerinin de ?evre ve sa?l?k ?zerindeki etkileri merak edilmektedir. Nanopartik?llerin insan v?cudunda en ?nemli giri? ve hedef organ? akci?erlerdir. Bu derlemede nanopartik?llerin ba?ta solunum sistemi olmak ?zere canl?lar ?zerindeki muhtemel olumsuz etkileri literat?r e?li?inde tart???lacakt?r.
Anahtar Kelimeler: Nanoteknoloji, nanopartik?l, akci?er toksisitesi.
SUMMARY
Nanoparticle: a nightmare for the future
Serdar BERK, ?brahim AKKURT
Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Cumhuriyet University, Sivas, Turkey.
Nanotechnology is a new discipline where 1-100 nanometers long particles are used, with an extensive field of application including physics, chemistry, electronics, energy production, biology, and medicine. Just as in every innovation, the effects of this technology and its products on environment and health are wondered. Lungs are the major port of entry and target of the nanoparticles in human body. This review will discuss, in the light of the literature, the possible adverse effects of nanoparticles on living beings and especially on respiratory system.
Key Words: Nanotechnology, nanoparticle, pulmonary toxicity.
Geli? Tarihi/Received: 14/03/2012 - Kabul Edili? Tarihi/Accepted: 14/03/2012
Nanobilim kavram? ilk kez 1959 y?l?nda Nobel Fizik ?d?l? sahibi Richard Feyman taraf?ndan bilim felsefesiyle ilgili bir sohbeti s?ras?nda g?ndeme getirilmi?tir (1). Drexler 1986 y?l?nda molek?ler yap?daki nanoteknolojinin dikkat ?ekici olanaklar?n? tart??maya a?m??t?r. Zamanla nanoteknolojideki h?zl? geli?meler di?er teknolojik alanlarda oldu?u gibi insan ve ekosistem i?in b?y?k yararlar? oldu?u kadar ?nemli zararlar? olabilece?i konusunu da g?ndeme getirmi?tir (2). Son y?llarda nanoteknoloji alan?ndaki h?zl? geli?meler bu teknoloji ?r?nlerinin g?nl?k ya?ant?m?za daha fazla oranda girmesine yol a?maktad?r. Bug?n itibariyle 1000'den fazla ?e?it nanoteknoloji ?r?n?n?n g?nl?k kullan?lan ?r?nler aras?nda yerlerini ald??? g?r?lmektedir. Kir tutmaz bebek elbiseleri, leke tutmaz masa ?rt?leri, su tutmaz-?slanmaz-kirlenmez boyalar, t?ra? losyonlar?, g?ne? kremleri, hatta tan? ve tedavi amac?yla yap?lan bir tak?m ila?-t?bbi uygulamalar bunlardan baz?lar?d?r. Nanoteknolojiye dayal? ekonominin 2015 y?l?nda 1 trilyon dolar? a?aca?? tahminleri yap?lmaktayken, bu beklentinin 3 trilyon dolar? a?aca?? ifade edilmeye ba?lanm??t?r (3,4). Nanoteknolojideki bu ak?l almaz h?zl? geli?meler bu teknolojinin ?z?n? olu?turan nanopartik?llere dikkatleri ?evirmi? ve ilk deneysel g?zlemler bu ku?kuyu hakl? ??karacak boyutlara ula?maya ba?lam??t?r. Bu nedenle bu makalede nanoteknolojide kullan?lan baz? nanopartik?llerin ba?ta solunum sistemi olmak ?zere insan v?cuduna muhtemel toksik etkileri tart???lacakt?r.
?nsano?lunun asbest ile ya?ad??? ac? deneyim "nanopartik?ller gelece?in asbesti olabilir mi?" sorusunu da t?p d?nyas?nda daha fazla sorulur hale getirmi?tir. Yirminci y?zy?l?n ba??ndan itibaren sanayide yayg?n kullan?lmaya ba?lanan asbestin insan v?cudundaki ciddi toksik etkileri ancak 20. y?zy?l?n?n sonuna do?ru kan?tlanm?? ve t?m d?nyada yasaklanmaya ba?lanm??t?r. Son 40 y?ld?r sanayide asbest kullan?m? giderek azalmakla birlikte asbestle ili?kili malign mezotelyoma s?kl??? artmaya devam etmektedir. Sanayide amfibol kullan?m?n?n azalmas?na ra?men hastal???n artmaya devam etmesi muhtemel ?evresel krizotil ya da ba?ka fiberlerin hastal???n etyolojisinde rol oynayabilece?ini akla getirmektedir (5). Bu noktada asbeste benzer lifsel ?zellikler g?steren baz? nanopartik?llerin bu t?r bir etkisinin olup olmad??? in vivo ya da in vitro ara?t?rmalarla irdelenmeye ?al???lm??t?r.
Nanoteknolojide kullan?lan nanopartik?ller; "American Society for Testing and Materials (ASTM)"?n standart tan?mlamas?na g?re partik?l boyutlar? iki ya da ?? boyutlu olarak 1-100 nm uzunluktaki par?ac?klar olarak tan?mlanmaktad?r (6). Farkl? ?zelliklerine g?re farkl? s?n?flamalar bulunmakla birlikte basit olarak ?u ?ekilde s?n?fland?r?labilir (7);
1. Karbon bazl? nanopartik?ller (fullerenes, ?ok duvarl? karbon nanot?bler vb.),
2. Metal bazl? nanopartik?ller (alt?n kolloidler, nanokabuklar, nano?ubuklar, s?perparamagnetik demiroksit nanopartik?ller vb.),
3. Yar? iletken bazl? nanopartik?ller (kuantum noktalar? vb.).
T?p alan?nda nanoteknoloji ve nanopartik?ller; daha duyarl? analizler sa?lamak amac?yla biyomark?r tabanl? proteomik ve genomik teknolojilerde, manyetik rezonans, ultrason, floresan, n?kleer ve bilgisayarl? tomografi gibi radyolojik alanlarda molek?ler g?r?nt?leme amac?yla, ila? geli?tirme sistemleri, hedefe y?nelik tedavi, a?? geli?tirilmesi gibi ama?larla kullan?lmaktad?r. Bu yayg?n ve yararl? kullan?m ?zelliklerinin yan? s?ra molek?l ?zellikleri nedeniyle solunum sistemi, kan, santral sinir sistemi, gastrointestinal sistem ve cilt ?zerindeki muhtemel toksik etkileri de ara?t?rmalara konu olmu?tur (8). ?rne?in; elektriksel, mekanik ve termal ?zellikleri nedeniyle elektronik, bilgisayar ve havac?l?k end?strisinde yayg?n olarak kullan?lan karbon nanot?blerin i?lenmemi? formda ?ok hafif olduklar? i?in havada as?l? halde kal?p akci?erlere ula?ma potansiyeli ta??d??? belirlenmi?tir (9).
Nanopartik?llerin insan v?cudunda en ?nemli giri? ve hedef organ? akci?erlerdir. ?nhalasyonla akci?erlere al?nan partik?ller pariyetal plevraya kadar ula??r. K?sa boyutlu ya da sarmal yap?dakiler makrofajlar taraf?ndan ?evrelenerek yok edilir. Ancak y?ksek boy-en oran?na sahip nanot?bler asbest lifleri gibi stomalar ?evresinde birikir. Makrofajlar, bu lifsi yap?lar? nedeniyle nanot?bleri fagosite edemez ve ortama mezotel h?creleri taraf?ndan proinflamatuvar, genotoksik, mitojenik mediat?rler sal?n?r (10). Bu s?recin geli?mesinde partik?l boyutlar? ?zellikle ?nem ta??maktad?r. Partik?l boyutu 100 nm'den k???k nanopartik?llerin hava ve s?v?da daha fazla biriktikleri, epitel h?creleri, lenfatikler, kan, sinir sistemi ve sekonder hedef organlara daha fazla ge?tikleri, b?y?k partik?llerin ise karaci?erin eliminasyonu nedeniyle hedef organlara ula?amad??? ifade edilmektedir (11).
Akci?erlerin nanopartik?l maddeleri ve di?er termodegradasyon ?r?nleri gibi atmosferde kirlili?e yol a?an maddelere kolayl?kla maruz kald??? iyi bilinmektedir. Yanma sonucunda olu?an nanopartik?llerin yol a?t??? akci?er hasar?n?n ana mekanizmalar?ndan biri, farkl? transkripsiyon fakt?rlerinin aktivasyonuyla proinflamatuvar protein sentezinin uyar?lmas? ve olu?an oksidatif stresin neden oldu?u hasard?r (12). Brown ve arkada?lar? nanopartik?llerin y?zey alan? ile oksidatif stresin neden oldu?u inflamasyon aras?nda ?nemli bir korelasyon oldu?unu bildirmi?lerdir (13). Ayr?ca, farkl? tip nanopartik?llerin farkl? derecelerde inflamatuvar reaksiyonlara yol a?t?klar?, ?rne?in; tek duvarl? karbon nanot?blerin akci?erlerde doza ba??ml? epiteloid gran?loma ve interstisyel inflamasyon olu?turmada di?er nanopartik?llerden daha toksik olduklar? saptanm??t?r (9). Nanopartik?llerin akci?erlerde gran?lasyon ve inflamasyon olu?turucu etkileri daha ?ok hayvanlar ?zerinde g?sterilmi?tir. ?nsanlarda da bu muhtemel etkileri do?rulayacak ?al??malara ihtiya? vard?r.
?nhale edilen nanopartik?ller farkl? mekanizmalarla di?er hedef organlara ula?maktad?r. Bunlardan biri solunum epiteline ula?an partik?l?n ?nce interstisyuma sonrada kan veya lenfatik dola??m arac?l???yla sistemik dola??ma ge?mesi ?eklindedir. Farelerde intratrakeal uygulanan nanopartik?llerin alveoler epitel h?creleri aras?ndaki b?y?k ?apl? deliklerden ge?erek hava-kan bariyerine ula?t??? ve buradan sistemik dola??ma ge?ti?i belirlenmi?tir (14). Nemmar ve arkada?lar? sa?l?kl? g?n?ll?ler ?zerinde yapt?klar? bir ara?t?rmada teknesyum 99M i?aretli ultra ince karbon partik?llerin inhalasyon sonras? h?zl?ca (bir dakika i?inde) sistemik dola??ma ge?ti?ini g?stermi?lerdir (15). Nanopartik?llerin gerek solunum sistemi, gerekse di?er sistemler ?zerine olan toksik etkilerinin mekanizmas?n?n; inhalasyon sonras? partik?llerin akci?erlere ula?mas?yla ba?layan pulmoner ve sistemik inflamasyon oldu?u ileri s?r?lm??t?r. Bu g?r??e g?re inflamasyon sonucu olu?an pulmoner endotel disfonksiyonu, platelet aktivasyonu, trombotik fakt?rlerin uyar?lmas?, aterosklerotik plak olu?umu ve r?pt?r?, vask?ler endotelyal disfonksiyon, pulmoner reflekslerin uyar?lmas?, kalp h?z?nda ve ritminde bozulma ve hatta ani kardiyak ?l?mle sonu?lanabilecek ?nemli de?i?ikliklerin olabilece?i bildirilmi?tir (16,17).
Nanopartik?llere daha uzun s?reli maruziyetinin olas? kronik etkileriyle ilgili ?al??malar daha ?ok farelerde mezotelyomaya neden olup olmad??? ile ilgilidir. Bu konuda yap?lan ilk deneysel ara?t?rmada 76 adet p53 heterozigot fare 19'arl? d?rt gruba ayr?larak birinci gruba ?ok duvarl? karbon nanot?b, ikinci gruba crocidolite, ???nc? gruba fullerene maddeleri intraperitoneal olarak uygulanm??, d?rd?nc? grup ise negatif kontrol grubu olarak belirlenmi?tir. ?al??ma sonucunda birinci gruptaki farelerin %87'sinde 84. g?nde, ikinci gruptaki farelerin %77.8'inde 25. haftada mezotelyomadan ?l?m ger?ekle?mi?, ???nc? grupta bir farede piyelonefrit geli?mi?, negatif kontrol grubunda ise herhangi bir patoloji g?zlenmemi?tir (18). Bu ?al??man?n genetik olarak defektli farelerde yap?lmas? tart??ma konusu olmu? ve ayn? ara?t?rmac?lar taraf?ndan bu kez geneti?i de?i?tirilmemi? farelerde benzer bir ara?t?rma ger?ekle?tirilmi?tir. Bu yeni ara?t?rmada yedi fareye ?ok duvarl? karbon nanot?b, 10 fareye crocidolite, be? fareye karboksimetil sel?loz maddeleri intraskrotal olarak enjekte edilmi?tir. Elli iki haftal?k g?zlem s?resi sonras? otopsi incelemesi planlanm??ken 37-40 hafta sonras? ?ok duvarl? karbon nanot?b?n uygulanan yedi fareden alt?s?n?n yayg?n peritoneal mezotelyoma nedeniyle ?ld??? g?zlenmi?tir. Di?er iki gruptaki farelerin herhangi bir patoloji izlenmeden 52 hafta ya?ad??? bildirilmi?tir (19). Bu iki ?al??ma ile ?ok duvarl? karbon nanot?b?n hem genetik olarak defektli hem de sa?l?kl? farelerde mezotelyoma geli?imine neden oldu?u g?sterilmi?tir.
Hayvan ?al??malar? ve deneysel ?al??malar nanopartik?llerin plevra ve peritona toksik etkileri d???nda akci?er hasar? ve di?er toksisitelere de neden oldu?unu g?stermi?tir. Papageorgiou ve arkada?lar? kobalt-krom kar???m? nanopartik?llerin insan fibroblast doku k?lt?rlerinde mikron boyutlar?ndaki partik?llerden daha fazla oranda serbest radikaller, DNA hasar?, an?ploidi ve sitotoksisiteye neden oldu?unu g?stermi?lerdir (20). Lam ve arkada?lar? da intratrakeal yolla karbon nanot?b inhalasyonu uygulad?klar? farelerin yedinci ve 90. g?n akci?erlerinde yapt?klar? histopatolojik incelemelerde doza ba??ml? olarak epiteloid gran?lomlar?n ve interstisyel inflamasyonun geli?ti?ini, bu histopatolojik de?i?ikliklerin 90. g?nde daha belirgin oldu?unu saptam??lard?r (9). Ba?ka bir fare ?al??mas?nda ise farengeal aspirasyon yoluyla uygulanan tek duvarl? karbon nanot?blerin akci?erlerde progresif pulmoner fibrozis, gran?lomlar ve fonksiyonel pulmoner yetersizliklere neden oldu?u g?sterilmi?tir (21). Daha g?ncel bir ?al??mada Cho ve arkada?lar? ?inkooksit nanopartik?l? intratrakeal olarak farelere inhalasyonla uygulad?klar?nda fare akci?erlerinin bronkoalveoler s?v? ve histopatolojik incelemelerinde; eozinofili, hava yolu epitel h?cre proliferasyonu, goblet h?cre hiperplazisi, pulmoner parankimal ve interstisyel fibrozis geli?ti?ini saptam??lard?r (22). ?inkooksit nanopartik?l; kozmetik, boya, tekstil ?r?nlerinde, g?dalarda katk? maddesi olarak ve ki?isel hijyen ?r?nlerinde kullan?lmaktad?r. ?zellikle transl?sen ve ultraviyole A ve B'ye kar?? y?ksek koruma sa?lad???ndan g?ne? kremleri ve nemlendiricilerin vazge?ilmezlerindendir.
Nanopartik?llerin insanlar ?zerindeki olumsuz etkilerini g?steren ilk ?al??ma 2009 y?l?nda Song ve arkada?lar? taraf?ndan yay?mlanm??t?r. Bu ?al??mada Pekin'de Ocak 2007-Nisan 2008 tarihleri aras?nda daha ?nce hi?bir sa?l?k sorunu olmayan, sigara i?memi?, de?i?ik hastanelerde takip edilen, benzer klinik tabloda olan, ayn? i?i-mesleksel maruziyeti tan?mlayan, ya?lar? 18-47 aras?nda de?i?en yedi kad?n hasta ara?t?rmaya dahil edilmi?tir. Hastalar klinik tablonun maruziyetleriyle ili?kisinin ara?t?r?lmas?, tetkik ve tedavi amac?yla takibe al?nm??t?r. Hastalar?n ortak klinik bulgular?n?n nefes darl???, nedeni bilinmeyen plevral veya perikardiyal ef?zyon oldu?u belirtilmi?tir. Hastalara tan?sal ama?la her t?rl? laboratuvar incelemesi (seroloji, imm?noloji, bakteriyoloji, radyolojik, bronkoskopi vb.) ve video yard?ml? torakoskopi dahil t?m invaziv giri?imler yap?lm??t?r. Hastalar?n ?al??t?klar? fabrikalar doktorlar taraf?ndan incelenmi?, kulland?klar? boya hamuru, malzemeler, ortam ?l??mleri, vantilat?rlerde biriken toz numuneleri al?nm??t?r. Al?nan ?rneklerde gaz kromatografik-spektrometrik analizlerinde poliakrilik esterler saptanm??t?r (butanoik asit, butil ester, N-butil eter, asetik asit, toluen, di-tert-butil peroksid). Bu ?rneklerin elektron mikroskobik incelenmesinde de 30 nm ortalama ?apl? nanopartik?ller saptanm??t?r. Ayr?ca, hastalar?n akci?er epitel h?creleri, sitoplazmalar?, karyoplazmalar? ve plevral s?v?lar?nda da bu nanopartik?llere rastlanm??t?r. Ara?t?rmac?lar makalenin sonu? b?l?m?nde uzun s?re nanopartik?llere maruz kalman?n insan akci?erlerinde ciddi hasarlara neden olabilece?ini vurgulam??lard?r (23). Bu ba?lamda nanopartik?llerle obstr?ktif akci?er hastal?klar?, interstisyel akci?er hastal?klar?, akci?er kanserleri gibi daha s?k g?r?len solunum sistemi hastal?klar? aras?nda bir ili?kinin olup olmad??? konusu da yan?t aranmas? gereken bir soru olarak zihinlerdeki yerini almaktad?r.
Nanopartik?llerin solunum sistemi d???ndaki di?er organ ve sistemler ?zerine olabilecek muhtemel toksik etkileri de ara?t?r?lm??t?r. Nanofarmakolojide kullan?lan karbon nanopartik?llerin in vivo ve in vitro platelet agregasyonu ?zerine etkisini ara?t?ran bir ?al??mada ?ok duvarl? karbon nanot?b, tek duvarl? karbon nanot?b, C60 fullerenes (C60CS) ve mikst karbon nanopartik?l?n etkileriyle standart geleneksel partik?l?n (SRM1648, boyu: 1.4 ?) etkileri kar??la?t?r?lm??t?r. Ara?t?rma sonucunda karbon nanopartik?llerin (C60CS hari?) geleneksel partik?llerden daha fazla oranda platelet agregasyonunu stim?le etti?i, s??an karotis arterlerinde vask?ler trombozisi h?zland?rd??? saptanm??t?r (24). Nanopartik?llerin in vivo protrombotik etkilerinin ara?t?r?ld??? daha g?ncel bir ?al??mada ise intraven?z uygulanan y?ksek doz "kuantum noktalar?"n?n farelerde akci?er, karaci?er ve kan h?crelerinin y?zeylerinde birikti?i, koag?lasyon kaskad?nda aktivasyona yol a?arak pulmoner vask?ler trombozise neden oldu?u g?sterilmi?tir (25). Bu ?al??malardan elde edilen sonu?lar nanopartik?llere maruz kalman?n insanlarda arteryel ve/veya ven?z tromboembolizm olaylar?n? art?rabilece?i ??phesini do?urmaktad?r. Ku?kusuz ki bu ??phenin insanlarda yap?lacak ara?t?rmalarla do?rulamas? ya da d??lamas? gerekmektedir.
Nanopartik?ller gerek sistemik dola??mla gerekse hava yolu epitelinde sonlanan duyu sinirleri ?zerinden veya olfakt?r sinir vas?tas?yla gangliyonik ve santral sinir sistemi yap?lar?na ula?abilmektedir (8). Ara?t?rmalar bu maddelerin santral sinir sistemi ?zerine de toksik etkilerinin oldu?unu g?stermi?tir. G?ne? kremlerinde kullan?lan titanyum dioksit nanopartik?llerinin farelerde beyin hasar?na neden oldu?u g?sterilmi?tir (26). A??r metallerden olan nanopartik?l boyutundaki manganezin (Mn) santral sinir sisteminde birikerek Parkinson sendromuna yol a?t???, santral sinir sisteminde reaktif oksijen ?r?nlerini ve dopamin t?ketimini art?rd??? bildirilmi?tir (27,28). Chen ve arkada?lar?n?n ?al??mas?nda da farelere oral yolla verilen nanopartik?l boyutlar?ndaki (23.5 nm) bak?r elementinin b?brek, karaci?er ve dalakta mikropartik?ler (17 ?m) boyuttaki bak?r elementinden daha fazla hasara yol a?t??? saptanm??t?r (29). Nanopartik?llerin ciltteki etkilerinin ara?t?r?ld??? bir ?al??mada da tek duvarl? karbon nanot?b?n in vitro olarak keratinosit h?crelerinde oksidatif stres ve proinflamatuvar yan?t? art?rd?klar? g?sterilmi?tir (30). Yamawaki ve arkada?lar? nanopartik?llerin insan umblikal ven epitel h?crelerinde direkt sitotoksik etkiyle morfolojik de?i?ikliklere neden oldu?unu, proinflamatuvar yan?t? uyard???n?, h?cre b?y?mesi ve endotelyal nitrikoksit sentaz?n azalmas?n? inhibe etti?ini saptam??lard?r (31). Literat?rde nanopartik?llerin gastrointestinal sistemde direkt toksik etkilerini g?steren veri bulunmamaktad?r. Bununla birlikte Crohn hastal???nda kalsiyumdan fakir diyetin ve ekzojen mikropartik?llerin azl???n?n hastalar?n semptomlar?nda iyile?meye yol a?t??? belirlenmi?tir (32).
Sonu? olarak, nanopartik?llerin canl?lar ?zerinde toksik etkilerinin oldu?u in vivo ve in vitro ara?t?rmalarla g?sterilmi?tir. Gelecekte nanoteknolojinin daha yayg?n kullan?l?r hale gelmesi, insanlar?n nanopartik?llerle daha fazla temas? anlam?na gelecektir. Bu nedenle insano?lunun "asbestle g?rd??? korkulu r?ya"n?n tekrarlanmamas? i?in nanopartik?llerin, ba?ta solunum sistemi olmak ?zere insan sa?l??? ?zerine muhtemel olumsuz etkilerinin daha fazla ara?t?r?lmas? gereklidir.
?IKAR?ATI?MASI
Bildirilmemi?tir.
KAYNAKLAR
Yaz??ma Adresi (Address for Correspondence):
Dr. Serdar BERK,
Cumhuriyet ?niversitesi T?p Fak?ltesi,
G???s Hastal?klar? Anabilim Dal?,
S?VAS - TURKEY
e-mail: serdar_berk@mynet.com