Yazd?r

Heparine ba?l? trombositopeninin tedavisinde fondaparinuks: Bir olgu sunumu

Sava? ?ZSU, Ahmet KORKMAZ, Y?lmaz B?LB?L, Funda ?ZTUNA, Tevfik ?ZL?

Karadeniz Teknik ?niversitesi T?p Fak?ltesi, G???s Hastal?klar? Anabilim Dal?, Trabzon.

?ZET

Heparine ba?l? trombositopeninin tedavisinde fondaparinuks: Bir olgu sunumu

Heparine ba?l? trombositopeni heparin tedavisinin nadir, ancak ciddi bir komplikasyonudur ve trombotik komplikasyonlar nedeniyle y?ksek morbidite ve mortaliteye sahiptir. Heparine ba?l? trombositopeni heparin kullan?m?n? takiben genellikle 5-14. g?nlerde geli?ir. Heparine ba?l? trombositopeni geli?ti?inde heparin tedavisi kesilmeli ve direkt trombin inhibit?rleri ba?lanmal?d?r. Heparine ba?l? trombositopeni standart heparin kullan?m?nda d???k molek?l a??rl?kl? heparine g?re daha s?k g?zlenmektedir. Bu yaz?da d???k molek?l a??rl?kl? heparin profilaksisi sonras?, heparine ba?l? trombositopeni geli?en bir olgu g?ncel literat?r e?li?inde sunulmu?tur.

Anahtar Kelimeler: Dalteparin, fondaparinuks, heparine ba?l? trombositopeni, pulmoner tromboemboli.

SUMMARY

Fondaparinux treatment in heparin induced thrombocytopenia:a case report

Sava? ?ZSU, Ahmet KORKMAZ, Y?lmaz B?LB?L, Funda ?ZTUNA, Tevfik ?ZL?

Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Karadeniz Technical University, Trabzon, Turkey.

Heparin induced thrombocytopenia is a serious complication of heparin therapy that has a high levels of morbidity and mortality due to thrombotic complications. Heparin induced thrombocytopenia usually develops between days 5 and 14 (inclusive) following initiation of heparin. When heparin induced thrombocytopenia is suspected, heparin should be discontinued and treatment with a direct thrombin inhibitor should be initiated. Heparin induced thrombocytopenia occurs more frequently with unfractionated heparin than with low molecular weight heparin. In this manuscript, we presented a case diagnosis with heparin induced thrombocytopenia who was given low molecular weight heparin for prophylaxis. We tried to make an overview of new treatment choices along with current literature.

Key Words: Dalteparin, fondaparinux, heparin induced thrombocytopenia, pulmonary thromboembolism.

Heparine ba?l? trombositopeni (HBT) heparin tedavisinin nadir ancak ciddi bir komplikasyonudur. HBT iki ?ekilde geli?mektedir. Heparin tedavisine ba?land?ktan sonra 1-4. g?nler i?erisinde geli?en trombositopeni Tip I (erken-nonimm?n) HBT olarak adland?r?lmaktad?r. Tip II (ge?-imm?n) HBT ise 5-14. g?nler i?inde geli?ir; arteryel ve/veya ven?z tromboza yol a?abilmesi nedeniyle as?l klinik ?neme sahip HBT t?r?d?r. G?n?m?zde HBT terimi daha ?ok ge? ba?lang??l? trombositopeni geli?en olgular i?in kullan?lmaktad?r (1). HBT s?kl??? heparinin tipi ve kullan?m s?resi ve kullan?m amac?na ba?l? olarak de?i?mekle birlikte, standart heparin (SH) kullan?m?nda %0.7-5 ve d???k molek?l a??rl?kl? heparin (DMAH) kullan?m?nda < %1 oranlar?nda bildirilmektedir (2,3,4,5).

Heparin tedavisi s?ras?nda trombosit say?s?n?n takibi HBT tan?s?nda en ?nemli ad?md?r. Bu nedenle heparin tedavisinin d?rd?nc? g?nden itibaren 2-3 g?nde bir trombosit say?s?n?n ?l??lmesi gerekmektedir (6). Di?er yandan HBT klinik pratikte olduk?a nadir kar??la??lan bir durum oldu?undan hekimler bu konuda yeterli deneyime sahip de?ildir. Ancak hayat? tehdit eden bir komplikasyon oldu?undan ?zerinde ciddiyetle durulmas? gerekmektedir ve bu nedenle tedavisi de olduk?a ?nemlidir.

Bu makalede; DMAH kullan?m? sonras? HBT geli?en ve fondaparinuksla ba?ar?l? bir ?ekilde tedavi edilen pulmoner tromboemboli (PTE) tan?l? bir hasta g?ncel yakla??mlar e?li?inde sunulmu?tur.

OLGU SUNUMU

Seksen ya??nda kad?n hasta ani ba?layan nefes darl??? ve bilin? bozuklu?u ile acil servisimize ba?vurdu. Hastan?n ?z ge?mi?inde 10 g?n ?nce sol kal?a protez ameliyat? ge?irdi?i ??renildi. Hasta ilk ba?vurdu?unda takipneik ve genel durumu bozuktu. Vital bulgular? TA: 100/50 mmHg, Nab?z: 84/dakika, SS: 20/dakika ve ate?: 36.5?C idi. Solunum sistemi muayenesinde sol bazalde raller mevcuttu. Laboratuvar tetkiklerinde: L?kosit: 13. 2 x 103/?L, hemoglobin: 7.6 g/dL, hematokrit: %21.8,? trombosit: 7 x 103/?L, D-dimer: 29.36 ?g/mL, fibrinojen: 207 mg/dL, PTT: 36.5 (22-40), PT: 15.9 sn, INR: 1.28 olarak bulundu. Arter kan gazlar?; oda havas?nda, PaO2: 55 mmHg, PaCO2: 40 mmHg, SaO2: %90, pH: 7.44 bulundu. Mevcut bulgularla hastada PTE d???n?lerek ?ok kesitli toraks bilgisayarl? tomografisi (BT) istendi. Toraks BT'de sa? akci?er alt lob lober, segmental ve subsegmental dallar?nda tromb?sle uyumlu dolum defektleri izlendi. E? zamanl? ?ekilen alt ekstremite BT venografide derin ven trombozu saptanmad?. Hastan?n detayl? sorgulanmas?ndan operasyondan ?nce ve sonra toplam 12 g?n s?reyle 5000 IU/g?n dalteparin sodyum (fragmin?) kulland??? ??renildi. Ba?lang??ta trombosit de?erinin 210 x 103/?L ve dalteparin sodyum tedavisinin 10. g?n?nde ise 21 x 103/?L oldu?u tespit edildi. Bize ba?vurdu?unda, hasta halen DMAH almaktayd?. Hastan?n trombositopeni sebebini bulmaya y?nelik yap?lan tetkiklerden, periferik yaymas? dissemine intravask?ler koag?lopati (D?K) ile uyumlu bulunmad?. Yine hastaya yap?lan kemik ili?i biyopsisi normal olarak de?erlendirildi. Hastada trombositopeni nedeni olabilecek sepsis klini?i, trombositopeniyi a??klayacak ba?ka bir ila? kullan?m?, trombotik trombositopenik purpura bulgusu (splenomegali ve kemik ili?inde yap?m eksikli?i vb.) ve transf?zyon ?yk?s? yoktu.

Sonu?ta hastada HBT d???n?lerek dalteparin kesildi ve trombositopeni yapacak di?er nedenler de d??land?. Hastaya PTE tedavisi i?in alternatif antikoag?lan tedavi olarak fondaparinuks (arixtra?) 3 x 2.5 mg/g?n SC ba?land?.? Bu arada hastan?n takiplerinde hemoglobin d???kl???n?n ve herhangi bir kanama oda??n?n olmamas? nedeniyle trombosit s?spansiyonu verilmedi. Hastada dalteparin kesildikten sonra trombosit de?erleri yava? yava? y?kselmeye ba?lad?. Alt?nc? ve dokuzuncu g?nde trombosit de?erleri s?ras?yla 167 x 103, 263 x 103/?L'ye y?kseldi. Fondaparinuks tedavisinin alt?nc? g?n?nde varfarin 5 mg tablet tedaviye eklendi. INR de?eri 2-3 aras?nda olacak ?ekilde varfarin dozu ayarland?ktan sonra fondaparinuks tedavisi dokuzuncu g?nde kesildi. Hasta d?rt ayd?r poliklini?imizde takip edilmekte ve halen varfarin tedavisi almaktad?r.

TARTI?MA

HBT bir dizi imm?nolojik mekanizmalar?n sonucu olu?maktad?r. Heparin; afinitesinin en y?ksek oldu?u protein olan platelet fakt?r 4 (PF4) ile birle?erek heparin-PF4 kompleksini olu?turmaktad?r. Bu kompleks antijenik uyar?yla IgG tipi antikorlar?n olu?mas?n? sa?lamaktad?r. B?ylece heparin-PF4 kompleksi, bu IgG tipi antikorlarla birle?ip trombosit y?zeyine yap??t?ktan sonra trombositleri aktive etmekte ve intravask?ler koag?lasyon s?recini ind?klemektedir (7). Sonu?ta bu s?re? hayat? tehdit eden ciddi komplikasyonlara neden olmaktad?r.

Heparin kullan?m?n?n 5-14. g?n?nde trombosit say?s?nda ba?lang?ca g?re %50 d??me oldu?unda HBT'den ku?kulan?lmal?d?r. HBT tan?s?nda ?e?itli serolojik testler kullan?lmas?na? [serotonin sal?n?m testi, heparin ili?kili platelet agregasyon testi, platelet agregasyon testi (HIPA), PF4/heparin enzim imm?n testi (PF4/heparin EIA)] ra?men bu testlerin spesifisiteleri d???kt?r. Ancak bu testler y?ksek negatif prediktif de?ere sahip olduklar?ndan tan?n?n d??lanmas?nda daha de?erlidir (8). ?lkemizde bir merkez hari? bu testler standart olarak yap?lmamaktad?r (9). Klinik olarak HBT tan?s? trombositopeniye neden olan di?er durumlar?n (sepsis, D?K, idiyopatik/trombotik trombositopenik purpura, heparin d??? ila?lar vb.) d??lanmas?yla konulabilmektedir. Yine heparin kesildikten sonra trombosit de?erlerinin kendili?inden y?kselmesi de tan?da ?nemli bir ipucudur. Hastam?zda trombositopeni yapacak di?er nedenler d??lanm??t?r ve DMAH kesildikten sonra trombosit de?erleri y?kselmi?tir.

Heparinin tipi, kullan?m s?resi, kullan?m amac? ve cinsiyet HBT geli?imini etkileyen fakt?rler aras?nda yer almaktad?r. Heparin t?rleri aras?nda HBT s?kl??? (inek SH > domuz SH > DMAH > fondaparinuks) ve (postoperatif > medikal > obstetrik) ?eklinde oldu?u belirtilmektedir (8). ?zellikle kardiyak ve ortopedik cerrahi ba?ta olmak ?zere cerrahi giri?im nedeniyle heparin kullan?m? HBT riskini 3-4 kat art?rmaktad?r. Bizim olgumuzda oldu?u gibi kad?n cinsiyet HBT riskini art?rmaktad?r. Ayr?ca, d?rt g?nden fazla heparin kullan?m?n?n da 20 kata kadar HBT riskini art?rmakta oldu?u bildirilmektedir (10). Bizim olgumuza bak?ld???nda HBT geli?imi i?in b?t?n riskleri ta??d??? g?r?lmektedir.?

HBT geli?en olgularda SH veya DMAH kesildikten sonra bile hastalar?n %38-76's?nda trombotik komplikasyonlar olu?maktad?r (11,12,13). Bu komplikasyonlar aras?nda ven?z tromboz (derin ven trombozu, PTE, adrenal hemoraji, serebral dural trombozis), arteryel tromboz (miyokard infarkt?s?, ekstremite trombozu, inme), enjeksiyon yerinde cilt lezyonlar?, akut sistemik reaksiyonlar, amp?tasyon ve D?K yer almaktad?r (8,14,15,16). Mortalite ve morbidite oranlar? SH ve DMAH'da s?ras?yla %6-18 ve %9-22 aras?nda g?sterilmektedir (17). Ancak ?zellikle HBT tan?s? alan olgularda oral antikoag?lan verilmesi durumunda risk daha da artmaktad?r. Oral antikoag?lan alan bu hastalarda mortalite ve morbidite riski s?ras?yla %56 ve? %47 olarak bildirilmektedir (18). HBT geli?en hastalarda e?er oral antikoag?lan kullan?lm??sa bunlarda d???k doz (5-10 mg) K vitamini verilmesi ?nerilmektedir (8). HBT'li hastalarda idame d?nemde oral antikoag?lan tedavi d???n?lmesi durumunda, izlenmesi gereken yol Tablo 1'de ?zetlenmi?tir (19).


Tablo 1


Tablo 2

HBT trombin olu?umuna e?ilimin artt??? protrombotik bir akut hiperkoag?labilite sendromudur. Dolay?s?yla HBT durumunda tedavinin amac? trombin olu?umunun engellenmesidir. Bu ama?la HBT tedavisinde direkt trombin inhibit?rleri (DT?); argatroban, lepirudin, bivalirudin veya indirekt fakt?r Xa inhibit?rleri; danaparoid ve fondaparinuks kullan?lmaktad?r. DT? etkisi PTT ve INR ile takip edilebilirken, fakt?r Xa inhibit?rleri PTT ve INR'yi etkilememektedir (8). Di?er yandan DT? ve fakt?r Xa inhibit?rlerinin ?zellikle kanama gibi yan etki durumunda kullan?lacak spesifik antidotlar?n?n bulunmamas? en ?nemli dezavantaj?d?r. HBT tedavisinde kullan?lan molek?llerin farmakolojik ?zellikleri Tablo 2'de ?zetlenmi?tir (7,8,20,21,22,23).

Fondaparinuks AT III'? etkileyerek fakt?r Xa'y? selektif olarak inhibe eden pentasakkarid yap?da bir molek?ld?r. Fondaparinuks SC olarak; 5 mg (< 50 kg), 7.5 mg (50-100 kg) ve 10 mg/g?n (> 100 kg) dozlar?nda uygulanmaktad?r (20). ACCP'nin 2008 y?l?ndaki HBT k?lavuzunda fondaparinuksun total dozunun g?nde ka? kere uygulanmas? ile ilgili bir ?neri yoktur (8). Ancak "Food and Drug Administration (FDA)" ilac?n total dozunun g?nde bir kez verilmesini ?nermektedir (21). Di?er yandan, literat?rde g?nde iki kez ve ?? kez kullan?m uygulamalar? da s?z konusudur (14,24). Bizim hastam?z?n g?nl?k dozu 7.5 mg olarak belirlenmi?tir ve bu doz 3 x 2.5 mg olarak uygulanm??t?r. ?n vitro ?al??malarda HBT benzeri antikorlar olu?turmad??? belirtilse de, literat?rde fondaparinuks kullan?m? sonras? iki hastada trombositopeni geli?ti?i bildirilmektedir (8,25,26). Di?er yandan ciddi renal yetmezlik (kreatinin klerensi < 30), bakteriyel endokardit ve akut maj?r kanama durumlar?nda fondaparinuks ?nerilmemektedir. Bu durumda; HBT ve renal yetmezlik birlikteli?inde, en g?venilir ajan?n argatroban oldu?u bildirilmektedir. HBT geli?en gebelerde ve emziren annelerde fondaparinuks kullan?labilmektedir (8). Fondaparinuksun kanama, enjeksiyon yerinde cilt lezyonlar? ve karaci?er fonksiyon testlerinde bozulma gibi yan etkileri olmas?na kar??n, bizim hastam?zda istenmeyen bir yan etki olu?mam??t?r (27).?

Danaparoid 3 glikozaminoglikan (heparan, dermatan ve kondroitin s?lfat)? bile?iminden olu?an fakt?r Xa inhibit?r? bir antikoag?land?r. 2250 U IV bolus sonras? inf?zyon tedavisine d?rt saat s?reyle 400 U/saat ?eklinde ba?lan?r ve sonra 300 U/saat d?rt saat devam edildikten sonra 200 U/saat ile tedaviye devam edilir. Hedeflenen etkin tedavi dozu plazma anti-Xa seviyesinin 0.5-0.8 U/mL olmas?yla ger?ekle?tirilir (7,8,23). Danaparoid ve fondaparinuks D?K, antifosfolipid sendromu, karaci?er yetmezli?i gibi PTT'yi y?kselten durumlarda DT?'lerin yerine kullan?lmal?d?r (8). Danaparoidin etkinli?i ve kanama yan etkisi bir ?al??mada lepirudinle benzer bulunmu?tur. Ancak bu ?al??mada maj?r kanama riski lepirudinden daha d???k bulunmu?tur (28). Ayr?ca, di?er bir ?al??mada HBT ili?kili trombozu olan 460 hastan?n tedavisinde etkinli?i %90 bulunmu?tur (29).

Lepirudin rekombinant hirudin t?revidir ve trombine indirekt olarak ba?lanan bir molek?ld?r. Ba?lang??ta bolus uygulama sadece, hayat? tehdit eden tromboz ve bacak amp?tasyon tehlikesi durumunda 0.2-0.4 mg/kg IV olarak uygulanmaktad?r. ?nerilen idame tedavi ise; 0.1 mg/kg/saat IV ?eklindedir. Ancak serum kreatinin seviyesi > 1-4.5 mg/dL oldu?unda, doz 0.05-0.01 mg/kg/saat ?eklinde azalt?lmal?d?r. Bazal PTT'nin 1.5-2.5 kat? olacak ?ekilde lepirudin doze edilmeli ve d?rt saat aral?klarla PTT takibi yap?lmal?d?r (8). Lepirudinin kullan?m?n? s?n?rlayan en ?nemli yan etkisi %15.4 oran?nda g?r?len kanama komplikasyonudur (30). ?zellikle kanama komplikasyonu %1.2-3.9 oranlar?nda ?l?mc?l olabilmektedir (30,31). Kanama d???nda ate?, anafilaksi, karaci?er enzimlerinde y?kselme di?er yan etkilerindendir (32). B?brek yetmezli?i durumunda hedef PTT'nin en d???k seviyede tutulmas?, etkinli?i azaltmad??? gibi kanama riskini de azaltmaktad?r (8).

Argatroban sentetik L-arjinin t?revi olan ve trombine direkt ba?lanan bir antikoag?land?r. ?nerilen inf?zyon dozu 2 ?g/kg/dakika ?eklindedir. Ancak kalp yetmezli?i, ?oklu organ yetmezli?i, ciddi anazarka ve kardiyak cerrahi sonras? ise argatroban?n klerensi azalaca?? i?in; doz 0.5-1.2 ?g/kg/dakika olarak uygulanmal?d?r. DT? i?erisinde INR'yi en fazla uzatan ajan argatroband?r (8,22). Bu y?zden argatroban kullan?m?nda; oral antikoag?lana ge?i?, tromboz tam kontrol sa?lan?ncaya kadar ertelenmelidir. ??nk? antikoag?lanla birlikte kullan?ld???nda ?ok erken d?nemde etkin INR de?erine ula??lacakt?r. Ancak k?sa yar? ?mr? nedeniyle, ?zellikle maj?r cerrahilerde (?rn. kardiyak cerrahide, %1.1) kanama riskini azaltmas? olduk?a ?nemlidir (17).

Bivalirudin 20 aminoasit i?eren peptid yap?da nonheparin antikoag?land?r. Genellikle enzimatik yolla metabolize oldu?undan hem renal hem de hepatik yetmezlik durumunda kullan?lma avantaj? vard?r. Ancak etki s?resinin k?sa olmas? yeni tromb?s olu?ma riski a??s?ndan ?nemli bir dezavantaj?d?r. ?nerilen dozu IV yolla 0.15-0.2 mg/kg/saat ?eklindedir (8).

HBT geli?mesi durumunda vena kava filtresi kullan?m? ile ilgili yeterli veri olmamas?na kar??n, filtre kullan?m?n?n HBT'yi daha komplike hale getirebilece?i d???n?lmektedir. Bu nedenle akut HBT'de vena kava filtresi kullan?m? ?nerilmemektedir. Ayr?ca, yine aktif kanamas? olmayan olgularda profilaktik trombosit s?spansiyonu verilmemelidir. Di?er yandan HBT geli?en olgularda klinik olarak derin ven trombozu ??phesi olmasa da, rutin alt ekstremite Doppler ultrasonografi (USG) yap?lmas? ?nerilmektedir (8). Bizim olgumuzda da trombosit de?eri 7 x 103/?L'ye d??mesine kar??n trombosit s?spansiyonu verilmemi?tir ve yine ?ekilen alt ekstremite Doppler USG'de derin ven trombozu saptanmam??t?r.

HBT ge?ici bir durumdur ve trombosit say?s? birka? g?n ile birka? haftada normale d?nmektedir. Ancak HBT antikorlar? birka? hafta ile birka? ay aras?nda dola??mda kalmaktad?r (33). Fondaparinuks kullan?m? ile beraber trombosit say?s?n?n 2-9 g?nde, ortalama ise 3.7 g?nde normal s?n?rlara ula?t??? bildirilmektedir (34,35). Bizim hastam?zda alt?nc? g?nde trombosit say?s? 167 x 103/?L de?erine ula?m??t?r. Sonu? olarak; HBT nadiren geli?se de tedavisi g?? bir durumdur ve klinik pratikte tedavisine ?zenle yakla??lmas? gerekmektedir. Bizim olgumuz ciddi trombositopeni ile ba?vurmas?na kar??n fondaparinuksla ba?ar?l? bir ?ekilde tedavi edilmi?tir.

?IKAR ?ATI?MASI

Bildirilmemi?tir.

KAYNAKLAR

  1. Kelton JG, Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia: a historical perspective. Blood 2008; 112: 2606-15.
  2. Kelton JG. Heparin-induced thrombocytopenia: an overview. Blood Rev 2002; 16: 77-80. [?zet]
  3. Baglin TP. Heparin-induced thrombocytopenia/thrombosis syndrome (HIT): diagnosis and treatment. Platelets 1997; 8: 72-82.
  4. Smythe MA, Koerber JM, Mattson JC. The incidence of recognized heparin-induced thrombocytopenia in a large, tertiary care teaching hospital. Chest 2007; 131: 1644-9. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  5. Levine RL, McCallum D, Hursting MJ. How frequently is venous thromboembolism in heparin-treated patients associated with heparin-induced thrombocytopenia? Chest 2006; 130: 631-2. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  6. Warkentin TE, Grienacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and prevention. Chest 2004; 126: 311-37. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  7. Franchini M. Heparin-induced thrombocytopenia: an update. Thrombosis Journal 2005; 3: 14. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  8. Warkentin TE, Greinacher A, Koster A, Lincoff MA. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th ed). Chest 2008; 133: 340-80. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  9. Demir M, Duran E, Yigitbasi O, Vural O, Kurum T, Yuksel M, et al. Incidence of antiheparin-platelet factor 4 antibodies and heparin-induced thrombocytopenia in Turkish patients undergoing cardiac surgery. Clin Appl Thromb Hemost 2007; 13: 279-84. [?zet]
  10. Warkentin TE, Sheppard JA, Sigouin CS, Kohlmann T, Eichler P, Greinacher A. Gender imbalance and risk factor interactions in heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2006; 108: 2937-41. Epub 2006 Jul 20. [?zet] [PDF]
  11. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, Horsewood P, Roberts RS, Gent M, et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995; 332: 1330-5. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  12. Wallis DE, Workman DL, Lewis BE, Steen L, Pifarre R, Moran JF. Failure of early heparin cessation as treatment for heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med 1999; 106: 629-35. [?zet]
  13. Warkentin TE, Kelton JG. A 14-year study of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med 1996; 101: 502-7. [?zet]
  14. Akag?n T, S?nmez M, Y?lmaz M ve ark. Heparinin ind?kledi?i trombositopenide fondaparinux tedavisi: Olgu sunumu. International Journal of Hematology and Oncology 2006; 16: 141-4. [?zet] [PDF]
  15. Warkentin TE. Heparin-induced skin lesions. Br J Haematol 1996; 92: 494-7. [?zet]
  16. S?nmez S, Okumu? G, Kiyan E, Ece T, Arseven O. A case of heparin induced thrombocytopenia treated with lepirudin infusion: case report. Tuberk Toraks 2006; 54: 185-8. [?zet] [PDF]
  17. Hirsh J, Heddle N, Kelton JG. Treatment of heparin-induced trombocytopenia. Arch Intern Med 2004; 164: 361-9. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  18. Warketin TE, Kelton JG. Heparin-induced thrombocytopenia. Ann Rev Med 1989; 40: 31-44. [?zet]
  19. Srinivasan AF, Rice L, Bartholomew JR, Rangaswamy C, La Perna L, Thompson JE, et al. Warfarin-induced skin necrosis and venous limb gangrene in the setting of heparin-induced thrombocytopenia. Arch Intern Med 2004; 164: 66-70. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  20. Bauer KA. New anticoagulants. Curr Opin Hematol 2008; 15: 509-15. [?zet]
  21. http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2005/MAY_PI/Arixtra_PI.pdf
  22. Hassell K. Heparin-induced thrombocytopenia: Diagnosis and management. Thromb Res 2008; 123: 16-21. [?zet]
  23. Chong BH. Heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost 2003; 1: 1471-8. [?zet]
  24. Rubin N. Treatment of heparin-induced thrombocytopenia with thrombosis (HIT) in pregnancy with fondaparinux. Blood 2003; 102: 4190.
  25. Warkentin T, Maurer B, Aster R. Heparin-induced thrombocytopenia associated with fondaparinux. N Engl J Med 2007; 356: 2653-5. [?zet] [PDF]
  26. Rota E, Bazzan M, Fantino G. Fondaparinux related thrombocytopenia in a previous low-molecular-weight heparin (LMWH)-induced thrombocytopenia (HIT). Thromb Haemost 2008; 99: 779-81.
  27. Turpie AG. The safety of fondaparinux for the prevention and treatment of venous thromboembolism. Expert Opinion on Drug Safety 2005; 4: 707-21. [?zet]
  28. Farner B, Eichler P, Kroll H, Greinacher A. A comparison of danaparoid and lepirudin in heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost 2001; 85: 950-7. [?zet]
  29. Ortel TL, Chong BH. New treatment options for heparin-induced thrombocytopenia. Sem Hematol 1998; 35: 26-34. [?zet]
  30. Lubenow N, Eichler P, Lietz T, Greinacher A; Hit Investigators Group. Lepirudin in patients with heparin-induced thrombocytopenia - results of the third prospective study (HAT-3) and a combined analysis of HAT-1, HAT-2, and HAT-3. J Thromb Haemost 2005; 3: 2428-36. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  31. Tardy B, Lecompte T, Boelhen F, Tardy-Poncet B, Elalamy I, Morange P, et al; GEHT-HIT Study Group. Predictive factors for thrombosis and major bleeding in an observational study in 181 patients with heparin-induced thrombocytopenia treated with lepirudin. Blood 2006; 108: 1492-6. Epub 2006 May 11. [?zet] [PDF]
  32. Lepirudin Intravenous. Monograph-Lepirudin. Medscape.com
  33. Warkentin TE, Kelton JG. Temporal aspects of heparin induced thrombocytopenia. N Engl J Med 2001; 344: 1286-92. [?zet] [Tam Metin] [PDF]
  34. Bradner J, Hallisey RK, Duter DJ. Fondaparinux in the treatment of heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2004; 104: 1775.
  35. Kuo KH, Kovacs MJ. Fondaparinux: A potential new therapy for HIT. Hematology 2005; 10: 271-5. [?zet]

Yaz??ma Adresi (Address for Correspondence):

Dr. Sava? ?ZSU,

Karadeniz Teknik ?niversitesi T?p Fak?ltesi,

G???s Hastal?klar? Anabilim Dal?,

TRABZON - TURKEY

e-mail: savoz@mynet.com

Yazd?r